为结结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床的应用

2008年，全球约有120万新发结直肠癌病例，约占所有新发癌症的10%，相关死亡人数超过60万。大肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区非常普遍，粗发病率为40/10万-66/10万，占所有新发病例的三分之二以上。在中国等经济快速增长的发展中国家，结直肠癌的发病率也在逐年快速上升。

尽管大肠癌对人们健康和社会的负担仍然很重，但近二十年来其治疗取得了很大进展。5年生存率从过去的50%提高到63%，患者的生活质量也得到了提高。得到了明显的改善。上述成就很大程度上归功于在大肠癌治疗和合理规范用药方面取得的突破性进展。

1950年代以来，氟尿嘧啶（，5-FU）作为一种基本的化疗药物在临床上被广泛用于治疗结直肠癌。90年代中后期，奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等新型高效化疗药物以及分子靶向药物西妥昔单抗、贝伐珠单抗相继研制上市，使大肠癌的药物治疗取得了重大进展。本文将对上述六种治疗结直肠癌的药物，即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量等进行总结和总结，以提供结直肠癌规范用药指导与参考. 1.1 5-FU

5-FU 是一种衍生物，其中尿嘧啶 5 位的氢被氟取代。进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶（），可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，从而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）向脱氧胸苷酸（dTMP）的转化，干扰脱氧核糖核酸的合成（酸、DNA）并抑制肿瘤细胞的生长。

一项对 25 项随机对照研究中近 1,000 名结直肠癌患者的回顾性分析发现，含 5-FU 的辅助化疗比手术治疗具有轻微的生存优势。一项随机对照研究纳入1200例II期或III期患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和5-FU/LEV组。结果表明，5-FU/LEV与单纯手术相比可降低40%的复发风险（P﹤0.0001）和33%的死亡风险（P =0. 0007）)@>.因此，5-FU/LEV曾被用作标准的辅助化疗方案，C-04研究分析了接受5-FU联合亚叶酸（LV）和5-FU/LEV辅助治疗的患者化疗1年。，9-12个月相比6-8个月的辅助化疗没有显示出优势。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 临床实践指南推荐 6 个月 5-FU/LV 作为低风险 II 期标准辅助化疗方案。9-12个月相比6-8个月的辅助化疗没有显示出优势。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 临床实践指南推荐 6 个月 5-FU/LV 作为低风险 II 期标准辅助化疗方案。

5-FU 用于治疗晚期结直肠癌已有 40 多年的历史。单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验的3300例患者的荟萃分析表明，5-FU联合LV的有效率可从11%提高到21%（P﹤0.0001）。此外,多项研究探讨了5-FU不同给药方式和剂量对疗效和毒性的影响，相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显着高于静脉推注(22%) vs 14%，P﹤0.@ >0000.0@>，消化道副作用的发生率也较低

[7-8]

[6]

[5]

[4]

[3]

[2]

[1]

. 因此，NCCN 推荐 5-FU 联合 LV 静脉

连续滴注是 5-FU 的标准给药方法。表 1 列出了一些常用的 5-FU 给药剂量和方法。

表 1 常用 5-FU 给药方案名称 Park [5] 给药方式（所有药物均静脉给药） LV /m 静脉滴注 2 小时，每周一次 × 6 5-FU /m in LV 静脉推注 1 小时后开始输注，每周一次 × 6 每 8 周重复 [9] LV 500 mg/m 静脉输注 2 小时，然后 5-FU/m 连续静脉输注 24 小时，每 1 周重复 22de [10] LV 200 mg/m 静脉输注 2 小时，然后在第 1 天和第 2 天静脉推注 5-FU 400 mg/m，然后在第 1 天和第 2 天连续静脉输注 5-FU 600 mg/m 22 小时，每 2 次重复第一天和第二天 [11] LV 400 mg/m 静脉滴注 2 小时，然后在第一天静脉推注 5-FU 400 mg/m，然后 5-FU 1200 mg/m/天 ×2 天连续静脉滴注46-48小时，每 2 周重复 2221.2 卡培他滨

卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶药物，可通过肿瘤组织中胸苷磷酸化酶（TP）的高表达转化为5-FU。利用TP在肿瘤组织中比正常组织更高的活性，达到选择性瘤内激活的目的，从而最大限度地发挥肿瘤杀伤作用，减少对正常人体细胞的损伤。同时，2次/天的给药方式可以模拟5-FU的连续输注，在药物作用部位提供稳态血药浓度。

X-ACT研究包括1987例术后III期患者，随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组。结果显示卡培他滨组的无病生存期（-free，DFS）至少与5-FU/LV组相当，且毒副作用更低（P﹤0.001）.因此，卡培他滨单药方案也可作为术后辅助治疗的标准方案一.NCCN推荐卡培他滨/m，每天口服两次，第1-14天，每2周重复一次，共24周作为手术后的辅助治疗计划。

范等人。综合分析卡培他滨单药与5-FU/LV静脉推注治疗晚期结直肠癌的两项III期临床研究，发现卡培他滨单药有效率更高（20.4@>7% vs 10.5@>7 %,

2

[12]

P﹤0.0000.0@>，在至疾病进展时间和总生存时间方面，两组间差异无统计学意义[13]。卡培他滨

晚期或转移性结直肠癌的药物剂量为 2000-/m/天，分 2 次口服，第 1-14 天，然后休息 7 天，每 3 周重复一次。1.3 奥沙利铂

奥沙利铂是一种新型的第三代铂类化疗药物。与其他铂类药物一样，它使用 DNA 作为作用部位。铂原子和 DNA 链形成链内和链间交联，阻止 DNA 复制和转录。奥沙利铂与DNA结合较快，对RNA也有一定作用。体内外试验表明，与顺铂、卡铂等无交叉耐药性，且性质温和，更易与其他抗肿瘤药物联合使用。

欧洲一项国际多中心研究首次证明奥沙利铂联合5-FU化疗优于5-FU/LV方案联合6个月辅助化疗。该研究共招募了 2246 名 II 期或 III 期患者。结果显示，III期患者组5年DFS绝对值增加0.9@>5%（P=0.005）.-C07研究进一步证实使用奥沙利铂辅助治疗2047例II期和III期患者术后随机接受FOLX或5-FU/LV辅助化疗，两组4年DFS分别为73.2%和60.9 @>0 %(P﹤0.004）。目前

[15]

[14]

2

NCCN 推荐奥沙利铂联合 5-FU/LV 或 FLOX 方案作为除 IIA 期以外的根治性切除术后 II 期或 III 期结直肠癌的辅助治疗（无危险因素）。

一项随机 III 期研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV (IFL) 方案和奥沙利铂联合伊立替康 (IROX) 方案一线治疗晚期转移性结直肠癌的效果。该方案在有效率、PFS和总生存时间（，OS）方面优于后两种方案

2

[16]

. NCCN推荐

可作为晚期或转移性结直肠癌的一线标准化疗药物。目前广泛使用的方案，奥沙利铂在第一天通过静脉输注 85 mg/m 2 小时给药，每 2 周重复一次。III 期研究在 2034 名转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨的疗效。结果显示，两组的中位 PFS 相近（8.0 个月 vs 8.5 个月），说明该方案在晚期结直肠癌的一线治疗中并不劣于该方案。癌症1.4 伊立替康

伊立替康是天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。它可以选择性作用于拓扑异构酶Ⅰ，在DNA空间构型、复制、重组、转录和有丝分裂过程中具有非常重要的干预作用，引起DNA单链和双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。该研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV（IFL）方案和单独使用 5-FU/LV 治疗 III 期的疗效。结果显示IFL组OS（P=0.74）或DFS（P=0.84））未增加，IFL发生中性粒细胞减少组。中性粒细胞减少和死亡的风险更大。辅助化疗并不优于5-FU/LV方案。

晚期结直肠癌一线治疗的疗效和相关证据来自交叉研究。在这项研究中，患者在开始治疗时使用 OR 方案，并在疾病进展时改用另一种方案。结果显示，这两种方案作为一线治疗的缓解率（56% vs 54%）和疾病进展时间（-free，PFS）（8.5个月 vs 8.0个月， P =0.26）类似

[二十一]

[19-20]

[18]

[17]

.

. 还

-3 研究发现伊立替康联合静脉滴注的5-FU/LV()方案用于

. 因此，含伊立替康的方案不适用于辅助性结直肠癌

.

[二十二]

这一结论得到了其他人的 III 期临床研究的进一步支持，该研究比较了该疗法与该方案在新治疗转移性结直肠癌治疗中的疗效和毒性。两组在缓解率、PFS和OS方面无显着差异

2

2

2

.

2

基于以上证据，NCCN推荐晚期或转移性结直肠癌姑息性化疗方案（伊立替康/m静脉输注，第一天；LV 400 mg/m每天连续静脉输注46-48小时；每2周重复一次）。1.5 西妥昔单抗

静脉滴注 2 小时，第一天，然后 5-FU 400 mg/m 静脉推注，然后 5-FU 1200 mg/m/天 × 2

西妥昔单抗是一种针对人 EGFR 的 IgG1 人-鼠嵌合单克隆抗体。通过抑制受体相关酪氨酸激酶的激活，竞争性抑制EGFR与其配体的结合，抑制细胞周期进程，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子（VEGF）的产生。减少肿瘤血管生成、细胞迁移和侵袭。其次，西妥昔单抗还具有刺激补体介导的细胞杀伤作用和抗体依赖性细胞杀伤作用的能力，发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道，KRAS基因第12位或第13位密码子突变的肿瘤对EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感，不应使用西妥昔单抗。

[23、24]

.

因此，对于已知 KRAS 基因第 12 位或第 13 位密码子突变的患者，无论是单药还是其他抗肿瘤药物

该试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者随机接受西妥昔单抗联合或不联合西妥昔单抗。结果显示，对于 KRAS 野生型患者，加入西妥昔单抗显着改善 PFS（9.9 个月 vs 8.7 个月，P =0.0 0.0@>[25 ]

. 一项随机 II 期试验 OPUS 数据的回顾性分析发现，对于 KRAS 野生型患者，西妥昔单抗联合应用可提高客观缓解率（57% vs 34%，P =0. @>0027）@ > 和 PFS（8.3 个月 vs 0.9@>2 个月，P = 0.0064） 显着改善 [26]。值得注意的是最近的临床试验表明，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗在 KRAS 野生型转移性结直肠癌的一线治疗中并没有带来任何额外的益处。III 期研究-VII 表明，西妥昔单抗加入到 FLOX 方案中没有带来 PFS 或 OS 的好处 [27]。此外，6 个月 vs 8.6 个月，P =0.60）[28]。目前的NCCN指南推荐西妥昔单抗联合（首次/m2，后/m2，每2周重复）用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。1.6 贝伐单抗 6 个月 vs 8.6 个月，P =0.60）[28]。目前的NCCN指南推荐西妥昔单抗联合（首次/m2，后/m2，每2周重复）用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。1.6 贝伐单抗

是一种 149-KD 的重组人单克隆 IgG1 抗体，针对 VEGF-A。能选择性地与循环血液中的VEGF结合，阻止VEGF与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成，限制肿瘤细胞的血供，降低间质压，增加血管通透性，加速化疗药物的转运，促进肿瘤生长。内皮细胞凋亡。

该研究是一项 III 期临床研究，将单独 IFL 与 IFL 加贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗进行比较。结果表明：IFL联合贝伐单抗比单独IFL更有效（44.8% vs 34.8%，P =0.004），PFS（ 10.6 个月 vs 0.5@>2 个月，P﹤0.001） 和 OS（20.3 个月 vs 10.4@>6 个月, P﹤0.001）有显着改善

[29]

. 根据 2004 年的这项研究结果，美国食品和药物管理局 (FDA)

批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗。2005年，欧洲药品管理局（EMA）批准贝伐单抗联合伊立替康用于转移性结直肠癌的一线治疗。目前，NCCN推荐贝伐单抗可联合或方案用于晚期或转移性结直肠癌。其用量为5mg/kg，每2周重复一次。综上所述，目前大肠癌的药物治疗主要是以上六类药物。这些药物的规范合理使用，不仅降低了Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的术后复发率，而且大大延长了晚期患者的疾病进展时间和生存时间，提高了生活质量。基于临床研究数据的规范合理用药是大肠癌治疗的关键。未来的治疗研究仍将侧重于优化化疗方案以提高疗效和减少毒副作用，并针对不同患者实施个体化治疗。设计合理的随机对照临床药物研究是大肠癌规范用药的重要参考。

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