索托拉西治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性如何？

携带KRAS突变的患者，对很多靶向治疗没有效果或者效果很差。比如针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗，一般来说，EGFR靶向治疗药物厄洛替尼可以在EGFR突变阳性肺癌中取得60%的反应率，但如果同时携带KRAS突变，反应率就大大下降，这个巨大的差别和KRAS基因产物KRAS蛋白的结构有关：大多数蛋白质具有不规则的形状，有许多“裂缝和口袋”，药物可以楔入其中。当这种情况发生时，药物可以作为一把钥匙，嵌入或插入蛋白质，从而锁定并关闭其活性。相比之下，KRAS蛋白却很光滑，找不到裂缝和口袋。所以找不到锁眼也就做不出钥匙，因此KRAS一度被认为是“不可入药”的。一直到2013年，加州大学的研究人员才发现了一个突破口：他们在KRAS p.G12C蛋白(KRAS蛋白的一种突变亚型)上发现了一个小口袋，并根据这个口袋的位置设计了一种可楔入的药物，可将KRAS蛋白锁定在关闭状态。

　　2020年，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，MSK斯隆的肺癌研究专家Bob Li教授公布了针对KRAS p.G12C的AMG510抑制剂索托拉西布在非小细胞肺癌（NSCLC）亚组中的临床数据，证实了索托拉西布对NSCLC患者的优异抗肿瘤活性和安全性。

　　索托拉西布是一种共价抑制剂，可迅速占据KRAS p.G12C并使其表达活性消失。索托拉西布所具有的独特结构特征是其能够对KRAS p.G12C发挥作用的原因和和优势：索托拉西布可以将自己嵌入延伸S-II P结合的隐秘凹槽，从而改善与KRAS p.G12C的结合；同时通过它特有的芳环结构与His95相互作用，从而选择性地抑制突变细胞的信号传导和生长，加速肿瘤细胞的凋亡。用通俗的语言来讲，就是KRAS突变所表达的蛋白滑不溜秋，药物很难找到发挥作用的位点。但是索托拉西布很特殊，它有独特的结构，把自己卡在KRAS突变蛋白的一个凹槽里，这样它可以把自己固定在一个地方稳定地发挥作用。

　　在2020年欧洲肿瘤内科学会ESMO年会上，Bob Li教授公布的59例非小细胞肺癌（NSCLC）临床案例中：客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）为32.2%，即有19例患者可见的肿瘤病灶完全或部分消失；疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）为88.1％，即52例患者达到了疾病控制；ORR及DCR在960mg剂量组中分别为35.5%和91.2%；中位反应时间为10.9个月；中位无进展生存期为6.3个月。

　　在2021 ASCO会议上，首次披露了“解码者CodeBreaK100”临床Ⅱ期研究的总生存期和探索性亚组分析数据。结果显示，索托拉西布治疗KRAS p.G12C携带体晚期非小细胞肺癌患者mOS达到12.5个月；亚组分析结果显示，先前接受PD-1/L1治疗的患者mOS高达17.7个月。索托拉西布在治疗KRAS p.G12C的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出早期、深度和持久的反应，且其能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应，因此可提高T细胞的活化和对肿瘤抗原的识别几率，从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。因此，索托拉西布联合PD-1的临床试验也备受瞩目。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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