克唑替尼克唑替尼辅助治疗非小细胞肺癌的效果如何？

一例27岁一线化疗失败的ALK融合阳性肺腺癌患者，接受克唑替尼新辅助治疗成功降期，术后利用燃石朗克8基因panel证实患者为EML4-ALK融合，并据此继续接受克唑替尼辅助治疗获益的案例。截至最后随访日，患者的OS达68个月，辅助治疗的PFS达39个月且尚未二次进展。该案例展示了ALK抑制剂对于ALK阳性局晚期NSCLC患者的新辅助靶向和术后辅助靶向治疗的潜在应用价值。研究结果于近期发表在Frontiers in Oncology（IF=6.244）。

　　2015年4月一名27岁男性因咳嗽、有痰到医院就诊，活检诊断为左上肺腺癌，患者的临床分期为cT3N2M0（IIIA期）。因原发肿瘤靠近心包膜并观察到同侧纵膈区域淋巴结肿大，术前评估原发病灶不可切除。确诊后一线给予3个周期吉西他滨联合顺铂治疗。免疫组化IHC结果显示ALK表达阳性。3个周期吉西他滨联合顺铂治疗后，CT显示原发肿瘤与初始状态相比为SD.经多学科会诊，考虑克唑替尼（250 mg,bid）治疗，不到两个月，患者降期到cT2aN2M0.2015年9月，患者成功完成胸腔镜手术，进行了左肺上叶切除术、淋巴结清扫术及部分心包膜切除术，病理分期为ypT2aN2M0.随后患者接受了25次术后放射治疗（PORT），总剂量为50 Gy.

　　鉴于IHC检测的局限性，患者的手术组织行燃石朗克8基因 panel（ALK, BRAF, EGFR, ERBB2, KRAS, MET, RET ，ROS1）检测，检出EML4-ALK (E13: A20) 融合。于是继续给予克唑替尼（250mg,bid）作为辅助靶向治疗。直到2018年7月，患者首次出现颅内寡转移，确认第一次无进展生存期（PFS 1）为39个月。据CSCO指南推荐，对颅内寡转移瘤进行立体定向放射外科（SRS）治疗，并继续给予克唑替尼治疗。SRS后5个月，颅内转移瘤显示完全缓解。至2020年12月的最后一次随访，患者未发生3或4级药物不良反应或疾病进展， 截至最后随访日OS为68个月。

　　对于携带基因突变的局晚期NSCLC患者，NCCN指南没有明确说明靶向治疗用于新辅助或者辅助治疗是否优于传统化疗，本研究是首次报道IIIA-N2 ALK阳性NSCLC 患者接受新辅助及辅助靶向治疗的案例，患者对一线吉西他滨联合顺铂化疗不敏感，因此基于ALK表达阳性结果改为克唑替尼治疗，从而获得了接受根治术的机会。术后亦依据检出的ALK基因突变结果继续接受克唑替尼辅助治疗而获益。

　　已知约7%的NSCLC患者携带ALK基因融合，而EML4是最常见的ALK融合伴侣，在ALK重排里占比90~95%。Du Xue 等总结了既往报道的的其他罕见的ALK融合伴侣，包括：KIF5B、KLC1、TFG、TPR、HIP1、STRN、，DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A和BIRC6.EML4-ALK进一步分为不同的融合亚型，其中V1（E13:A20）和V3（E6:A20）比例最高，约占32%。而其他EML4-ALK融合亚型相对少见，每个亚型不足10%。ALK抑制剂的应用有效延长了患者的生存期，然而，某种程度上一定比例的患者将不可避免地对ALK抑制剂产生耐药性。因此，鉴别对ALK抑制剂反应或耐药的预测因子具有重要意义。此外，检测动态血浆或组织基因突变丰度可以有效地预测ALK抑制剂的反应。因此，未来靶向精准治疗时代的临床研究应该考虑到NGS检测基因突变的动态变化。

　　克唑替尼作为一种口服的小分子ALK抑制剂，在继往的研究中已显示出其对于晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效显著优于化疗。对于其用于ALK阳性NSCLC患者的术前治疗，Kaoru Kaseda等人报道了首个案例且患者病情得到显著改善，Zhang 等人的研究显示克唑替尼用于新辅助治疗可获得的R0切除，SAKULA研究表明色瑞替尼可以提高ALK阳性可切除局部晚期NSCLC的病理反应率，亦有研究探索新辅助化疗失败后克唑替尼作为新辅助二线治疗获得了令人满意的肿瘤负担缩减，并且在术后18个月未见复发。但是，新辅助ALK抑制剂的获益能否转化为长期生存仍然存在争议，而本案例进行了长达68个月的随访， 患者术后辅助治疗的PFS 为39个月且尚未二次进展，为新辅助ALK抑制剂作为新辅助和术后辅助治疗的获益提供了进一步的潜在依据。

　　目前为止，本案例为首例克唑替尼用于ALK阳性III-N2 NSCLC新辅助及辅助治疗联合手术治疗及术后放疗（POST）的案例，并且展示出显著的临床疗效，提示ALK抑制剂对于ALK阳性局晚期NSCLC患者的新辅助治疗和术后辅助治疗的潜在应用价值，同时也说明对于III期ALK阳性NSCLC患者的类似治疗模式还需要更多的探索。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)一线治疗阳性晚期非小细胞肺癌的效果显著？

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