尼拉帕尼尼拉帕尼给新诊断的晚期BRCA-HRD-卵巢癌患者带来希望？

晚期新诊断BRCA-/HRD-卵巢癌患者，俗称“双阴”患者，接受含铂化疗预后最差。如化疗后不进行维持治疗，中位PFS仅5个月左右1.刚刚结束的2022 SGO大会上，作为LBA公布的PRIME研究结果令人振奋，尼拉帕尼单药维持将“双阴”人群的中位PFS延长至14个月，彻底改写了“双阴”人群的治疗结局。

　　最近随着新冠疫情的持续，大家最期待的恐怕就是报告上的“阴”了。然而，对肿瘤患者而言，很多时候则是谈“阴”色变。原因很简单，许多生物标志物阴性的患者往往预后不佳。对于新诊断的卵巢癌患者来说，最重要的两个生物标志物就是BRCA和HRD*。对于BRCA+或HRD+患者来说，无论是铂类化疗还是PARP抑制剂维持治疗，获益均十分显着。而对于BRCA/HRD “双阴”患者来说，单纯化疗预后欠佳，相当一部分患者会在6个月内复发，铂耐药复发后治疗手段十分有限。对于“双阴”患者的PARP抑制剂维持治疗，尽管PRIMA研究已取得阳性结果，mPFS 8.1m VS 5.4m,HR: 0.68 (95% CI, 0.49–0.94)。但在临床实践中，很多医生仍对给予“双阴”患者以尼拉帕尼维持治疗顾虑重重，在PFS延长不足3个月的情况下，如何在PFS获益、生活质量、经济毒性等多因素间权衡，是临床医生最大的难题。

　　幸运的是，在3月底结束的SGO大会上，来自中国的PRIME研究，重构了“双阴”患者的PARP抑制剂维持治疗格局。PRIME研究是PARP抑制剂维持治疗领域内，国内首个在新诊断的卵巢癌患者中开展的大型RCT研究。

　　1.入组患者更贴近临床治疗

　　对于新诊断卵巢癌患者，手术是治疗的基石，因此研究中患者的手术情况值得关注。在PRIMA研究中，排除了III期PDS术后达到R0的患者，新辅助化疗患者的比例是66.1%，并且允许未接受手术的患者入组——最终有16例患者未接受过任何减瘤手术，因此纳入的患者均是复发风险最高的患者。而在PRIME研究中，所有患者均接受了手术治疗，尼拉帕尼组接受满意减瘤术（R0/R1）患者占75.7%，且接受新辅助化疗的患者比例也更接近临床真实情况（占47.5%）。

　　2 “双阴”患者人群获益显着

　　在PRIME研究中，“双阴”患者接受尼拉帕尼维持治疗的中位PFS达到了14个月，相比安慰剂组的中位PFS 5.5个月，降低了59%的疾病进展风险。尼拉帕尼维持的获益不仅仅体现在无进展生存期翻两番，更帮助部分患者从铂耐药复发转为完全铂敏感复发，后续治疗选择也发生改变，颠覆了新诊断“双阴”患者的治疗格局。这一结果为“双阴”患者选择尼拉帕尼维持治疗再添信心。

　　3.个性化起始剂量助力不良反应管理，提高患者长期依从性

　　对于PARP抑制剂维持，治疗期间出现的不良事件(Treatment Emergent Adverse Event,TEAE)需要我们重点关注。相比PRIMA,PRIME研究采用个性化起始剂量，大大降低了尼拉帕尼组不良反应的发生率。在3级及以上TEAEs发生率、剂量下调比例及治疗终止比例方面，PRIME均有大幅度改善。对患者而言，采用个性化起始剂量后，更低的不良反应率、减量率、终止率保证了“双阴”患者的生活质量，结合尼拉帕尼每天一次口服、无需忌口的便利性，患者依从性更高。有利于患者长期接受维持治疗，长期获益。

　　PARP抑制剂杀伤肿瘤细胞，有两条路径，第一条是大家熟悉的合成致死。通过抑制PARP酶的活性，可阻断DNA单链损伤（Single-Strand Break,SSB）修复，未被修复的SSB会转变成双链断裂（Double-Strand Break,DSB）。HRD+肿瘤细胞因同源重组通路缺陷，无法修复双链断裂，导致DNA损伤大量积累，达到了合成致死肿瘤细胞的目的。

　　在“双阴”人群中，缺少HRD的“友军”支援，PARP抑制剂发挥作用需要依赖另一条途径：PARP捕获。PARP抑制剂通过与PARP酶更牢固地结合，捕获PARP酶-DNA的复合物，导致PARP酶无法从DNA链上解离，造成复制叉垮塌，诱导细胞凋亡。理论上，所有PARP抑制剂都能通过PARP捕获在“双阴”患者中发挥作用。但不同PARP抑制剂的PARP捕获能力强弱不一，而尼拉帕尼的捕获能力最强。

　　此外，从临床前研究来看，相比在BRCA突变细胞系中，通过合成致死达到抑癌效果，在BRCA/HRD阴性细胞系中，通过PARP捕获达到相同的抑制效果，需要更高的药物浓度7，尼拉帕尼在生物利用度（药物进入人体循环的药量比例）、水溶性、表观分布容积（体内药量与血药浓度之比值）等药代动力学参数方面都十分优秀，在同等血药浓度下，可以保证肿瘤组织内有更高的药物浓度。以上因素可能是尼拉帕尼成为双阴患者获益PARP抑制剂的原因，更多的机制仍有待研究者进一步探索。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：尼拉帕尼/则乐(NIRAPARIB)维持治疗复发性铂敏感卵巢癌患者的真实数据

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