肾癌 舒尼替尼，肾癌阿昔替尼耐药

血管生成参与肿瘤发生、发展及转移的全过程，肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。因此，血管形成在肿瘤发生、发展及转移过程中发挥着关键性作用。VEGF是血管生成的关键调控因子，对肿瘤生长发育至关重要，VEGF信号通常是生理性血管生成的关键限速步骤。VEGF与VEGFR在胞外区结合，使VEGFR的胞内酪氨酸残基磷酸化，并激活胞内信号通路。此外，VEGFR2是内皮细胞增殖和迁移的主要受体，是血管生成和微血管通透性的主要介质，参与血管正常化的调控。

　　在肾癌领域，血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR-TKI）具有多种分类，根据体外效价分为以舒尼替尼为代表的非选择性抑制剂和以阿昔替尼为代表的选择性抑制剂。阿昔替尼在VEGFR蛋白的铰链区形成两个关键的氢键，化学结构完美地互补了DFG-out通道的轮廓。良好的选择性需要一个刚性的结构特征来补充通道轮廓，与其他几种抑制剂相比，阿昔替尼头部基团位于通道中稍高和更深的位置。结构生物学研究表明阿昔替尼的生化效价、细胞效价以及选择性均较高，并且具有极强的VEGFR抑制作用。另外，阿昔替尼起效快，有非常短的药物半衰期，在临床实践中可以改善患者依从性或降低药物的相互作用。

　　阿昔替尼的一线治疗晚期肾癌数据显示，其PFS较索拉非尼大约延长了4个月。阿昔替尼与索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效比较是一项随机III期试验，该试验主要用于阿昔替尼二线治疗晚期肾癌的探索。该研究结果显示，总人群中的无进展生存期（PFS），阿昔替尼vs索拉非尼=6.7个月vs4.7个月，其总生存期（OS）无统计学差异。此外，阿昔替尼二线治疗晚期肾癌有关亚洲人群的数据显示，阿昔替尼治疗既往一种治疗方案失败的晚期肾癌患者的PFS达6.5个月。在评估2012年1月至2019年2月间日本泌尿肿瘤组36家医院，接受1或2种全身抗血管生成治疗方案治疗的485名转移性肾细胞癌患者使用阿昔替尼疗效的一项回顾性描述性研究结果中，总人群的OS为34个月，中位PFS为13个月。在所有TKI药物中，阿昔替尼的不良反应相对较少，其主要不良事件为腹泻、高血压、疲乏、恶心等。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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