Blise为不能耐受激酶抑制剂的慢性淋巴细胞白血病患者带来新的治疗选择？

厄布利塞（TGR 1202）是一款PI3K-δ和CK1-ε的双重抑制剂，既往一项包含347例R/R恶性淋巴瘤患者的研究显示，厄布利塞相关AE导致的总停药率低于10%。一项多中心、单臂、II期研究对厄布利塞在既往无法耐受KI治疗的CLL患者中的疗效和安全性进行了探索。厄布利塞在无法耐受BTK抑制剂和PI3K抑制剂的CLL患者中安全性和疗效良好。

　　该研究在美国14个中心纳入了ECOG评分≤2分、既往无法耐受BTK抑制剂或PI3K抑制剂导致治疗中断的CLL患者。该研究中“无法耐受”定义为出现以下至少1种情况：（a）出现≥2种非血液学AE；（b）出现≥1种3级非血液学AE；（c）出现≥1种伴有感染或发烧的3级中性粒细胞减少症；（d）出现任何4级血液学AE.研究纳入患者每日接受800mg 厄布利塞治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的AE.该研究的主要终点为患者接受厄布利塞治疗后的PFS,次要终点包括安全性、治疗失败时间、总缓解率（ORR）和缓解持续时间。

　　研究纳入51例患者，其中50例患者可评估疗效（1例患者入组时已出现Richter转化）。患者的中位年龄为70岁（范围：48-96岁），既往治疗中位线数为2（范围：1-7）。44例（86%）患者既往因为AE停用BTK抑制剂（42例伊布替尼、2例Acalabrutinib），7例患者既往因为AE停用PI3K抑制剂（7例均为Idelalisib）。7例既往无法耐受PI3K抑制剂的患者中，4例患者曾接受过伊布替尼治疗（其中2例患者无法耐受伊布替尼治疗）。研究中51例患者共出现73次AE导致KI停药，患者中位出现AE次数为1次（范围：1-3）。既往停用BTK抑制剂的患者中，最常见的导致停药的AE为皮疹（14例）、关节痛（9例）、房颤（8例）、出血（4例）、疲劳（4例）。既往停用PI3K抑制剂的患者中，最常见的导致停药的AE为结肠炎（3例）和肺炎（2例）。患者既往KI治疗的中位时间为9个月（范围：0.7-38个月），患者终止KI治疗至该研究入组的中位时间为3个月（范围：1-12个月）。

　　4例（8%）患者再次出现既往导致无法耐受KI的AE（腹泻和瘀伤、腹泻、皮疹、恶心和疲劳；4例患者既往均接受过伊布替尼治疗），其中3例患者复发的AE严重程度较低，厄布利塞剂量无需调整，1例患者由于出现3级药物相关皮疹停用厄布利塞。既往接受Idelalisib治疗的7例患者未出现AE复发。研究中特别关注的AE包括结肠炎、肺炎、转氨酶升高。3级腹泻事件的中位持续时间为4天（范围：1-54天），未观察到4级腹泻事件。1例患者在治疗6周后出现结肠炎，经过2周的治疗后结肠炎得到缓解。该患者随后接受减量的厄布利塞治疗（每日600mg），并在治疗25个月后获得疾病缓解。另有8例（16%）患者由于AE（转氨酶升高、关节痛、关节炎、头痛、黏膜炎症、血细胞减少、腹泻）降低厄布利塞剂量，6例患者由于AE（3例肺炎、胰腺炎、皮炎、皮疹各1例）停用厄布利塞。研究中未观察到致命的AE.

　　中位随访23个月（范围：14.7-34.6个月）时，16例（32%）患者仍在接受厄布利塞治疗。预估的患者中位PFS为23.5个月（95%CI:13.1-NE），12个月PFS率和24个月PFS率分别为72%和46%。至数据截止，58%的患者（59%既往接受BTK抑制剂治疗的患者和43%既往接受PI3K抑制剂治疗的患者）接受厄布利塞治疗的时间相比既往接受KI治疗的时间更长。该研究的中位OS尚未达到，共3例患者死亡，死因均为疾病进展。其中2例患者停用厄布利塞3个月后因疾病进展死亡，1例患者随后接受了维奈克拉相关治疗，并在1年后因疾病进展死亡。有2例患者经研究者评价疗效不可评估，厄布利塞在48例疗效可评估的患者中ORR达到44%（19例患者达到部分缓解[PR]，2例患者达到完全缓解[CR]），94.4%的患者淋巴结减小。

　　对于无法耐受BTK抑制剂和PI3K抑制剂的CLL患者，厄布利塞是安全的治疗选择。该研究的前瞻性数据显示，厄布利塞可为这部分患者带来持久、耐受性良好的疾病缓解。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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