EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者

奥希替尼耐药了怎么办，EGFR TKI治疗后出现的RET基因突变融合是什么，已经上市和在研的RET抑制剂有哪些？

EGFR突变肺癌人群是最幸运的晚期肺癌患者。目前开发的一、二、第三代TKI靶向药物的口服治疗，可以让患者获得长期高质量的生存，是目前肿瘤精准治疗的一种模式。尤其是随着2017年奥希替尼在中国的上市，其生存优势被提升到一个新的高度。

奥赛替尼虽然为EGFR突变型非小细胞肺癌患者带来了新的选择和新的希望，但与其他靶向药物一样，它仍然无法摆脱耐药性的噩梦。RET融合是非小细胞肺癌的驱动基因之一，占比约2%。

同时，RET融合是奥希替尼获得性耐药的机制之一。值得一提的是，获得性对奥希替尼耐药的患者RET融合发生率4.9%（中国患者约为4%），远高于第一代和第二代TKI0.8%。因此，RET融合也是第三代TKI获得性耐药机制的研究热点。

虽然RET基因融合的突变率较低，但对阳性患者的靶向治疗获益良多，因此对患者进行全基因检测具有重要意义。

今天， Free Home 的编辑将分享一个 EGFR 突变和获得性 RET 融合患者的临床治疗案例。

三年两次靶向耐药，疾病进展中发现RET突变，对症治疗后肿瘤缩小78%

为探究奥希替尼的耐药机制，麻省总医院于2014年7月至2018年8月使用奥希替尼单药治疗41例EGFR突变型非小细胞肺癌患者进行耐药评估。

其中有一份发人深省的病理报告。这是一位 60 岁的女性患者，她被诊断出患有 del 19 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌。医生给了阿法替尼治疗。结果，疾病在1年后进展。基因检测发现突变，报告提示患者对阿法替尼耐药，下一步医生自然会使用奥希替尼。然而，经过18个月的奥希替尼治疗，患者的病情再次恶化。然后她接受了胸膜活检，发现存在 -RET 融合。基线组织的 RET 荧光原位杂交 (FISH) 为阴性，表明确实获得了 -RET 融合。

结果出乎意料。患者居然在两次耐药后发展为RET融合！

幸运的是，基因检测又进行了。主治医生根据成功的临床经验调整了患者的用药方案，从每天 80 mg+（BLU-667，）200 mg 开始，然后 BLU-667 治疗 2 周后剂量增加至 300 mg。

情况开始发生惊人的逆转。经过几天的奥希替尼+BLU-667方案治疗，患者的呼吸困难得到明显改善。8 周后，成像显示肿瘤缩小了 78%。在治疗 16 周后进行的后续成像中可以看到确认的部分缓解！

患者 1 对奥希替尼和 BLU-667 治疗的反应。胸部连续冠状动脉对比增强计算机断层扫描图像显示，在用 BLU-667 和奥希替尼（右）治疗 8 周后，基线（左）肺肿块和胸膜结节（红色箭头）可见于右下叶，部分反应。

本案的耐人寻味之处在于，RET融合是奥希替尼获得性耐药的机制之一，这在以往的临床工作中可能没有引起足够的重视。

根据该患者的治疗经验，临床医生确定了一位相似的患者（患者2)。一位67岁的女性患者，她接受了手术和辅助顺铂/培美曲塞治疗，随后复发。她接受了阿法替尼联合西妥昔单抗2年，然后进行肺活检。NGS 测试证明获得性 RET 融合（治疗前活检中不存在））。

再次使用单独的个体患者研究新药 (IND) 计划，每天服用 80 mg + BLU-667 200 mg 连续 2 周，然后每天服用 300 mg BLU 667 连续 2 周，最后升级到每天 400 mg。8周后的扫描也显示出显着的临床改善，成像成像肿瘤缩小了78%！

与基线（左）相比，患者 2 对奥希替尼和 BLU-667 治疗的反应显示左上叶和左下叶肺混浊（右；圆圈）有显着改善。

结合以上病例报道，不难看出RET特异性抑制剂（BLU-667，）对EGFR TKI治疗后RET融合的患者具有显着的治疗效果。

《无癌家园》编辑再次强调，EGFR TKI治疗进展后，要考虑RET融合的可能性，需要积极开展基因检测，更广泛、更全面的基因检测是最佳选择。只有这样，我们才能帮助患者找到治疗目标，让他们重获生命的机会。

关于热门目标RET，赶紧来了解一下

RET 激酶的基因组变化包括融合和点突变，这会导致过度活跃的 RET 信号传导和不受控制的细胞生长。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，发生频率不同。

据统计，在非小细胞肺癌中，约有1%~2%的患者存在RET基因融合。在甲状腺髓样癌中，超过 60% 的患者有 RET 基因突变，而在甲状腺乳头状癌中，10% 的患者有 RET 基因融合。对于RET基因融合，具体信息可以看下图。因此，对于做过过多基因检测的患者，可以先看看RET基因是否有突变或融合。一旦被检测出来，大家都会希望使用相关的靶向药物！如果还没有经过测试，小编建议大家选择NGS技术。综合测试。

RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌

RET突变：甲状腺髓样癌>60%

FDA批准的两种RET突变靶向药物

2017年之前，RET突变只能用多激酶抑制剂（如and）治疗，效果不佳。

2020年，RET基因突变治疗取得巨大飞跃，两款高效抑制剂获批上市！

舍帕替尼（LOXO-292)颅内反应率高达91%！

（BLU-667) 接近 60%！

临床数据表明，无论是否接受治疗，目标病灶都会消失，疾病控制会持续很长时间！

目前有口服多靶点抑制剂药物-28（对EGFR、RET等靶点有抑制作用），我国自主研发的1类小分子创新药SY-5007（高活性RET抑制剂） ) 正在临床招募中。适应症为 RET 融合阳性肺癌患者的二线治疗。想参加临床试验的癌症朋友可以咨询无癌家园医疗部详细评估病情。

两种治疗肺癌RET基因的新药横空出世

目前，我们在临床试验网站上一共发现了46个RET临床试验，其中36个是开放的，非小细胞肺癌的临床试验有17个。在这些新药的临床研究中，出现了许多新的新药品种。该药物发表了优秀的临床试验数据，非常令人兴奋，值得期待。

01、 客观回复率75%！另一个强大的RET抑制剂来袭

药品名称：RXDX-105

对象：RET/BRAF 研发公司：罗氏

药物介绍：RXDX-105是公司为解决耐药性问题而研发的多激酶抑制剂。

临床数据：21名参与临床试验的RET融合患者的数据在2017年ESMO会议上公布。这些患者此前均未接受过 RET 融合靶向治疗，其中 13 例为 -RET 融合，8 例为非 RET。结果显示，13例-RET融合患者中无客观肿瘤缓解病例，仅3例病情稳定超过6个月。8例非RET融合患者中，6例（75%）肿瘤客观缓解。

02、二代RET抑制剂TPX-0046曙光初现

药品名称：TPX-0046

目标点： RET 研发公司：

药物介绍：TPX-0046是第二代RET抑制剂，TPX-0046的分子量（MW）

临床数据：

2021年4月5日，TPX-/2 -1研究的初步临床数据显示，共有21例RET改变或MTC患者接受了TPX-0046治疗，其中5例未接受RET TKI治疗，其中， 4 显示肿瘤消退；在 9 名 TKI 预处理患者中，3 名患者出现肿瘤消退。

我有话要说

过去，RET基因融合的非小细胞肺癌患者只能接受一线和二线化疗。BLU-667和LOXO-292有望改变中国RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。在肺癌精准治疗领域，RET靶点的研发是继EGFR、ALK、ROS1、NTRK等靶点之后的又一重大突破！

提示：哪些患者需要寻求国际专家的帮助

事实上，无癌家园提倡在了解病情后，通过远程会诊，获得国际诊疗的第二意见，再决定进一步的治疗方案。这可能会给你带来更多的选择。详情请咨询医药部。.

以下几类患者需要重点国际会诊：

1、 在治疗药物的选择上遇到了瓶颈；

2、病情复杂，诊断不明确；

3、对治疗方案或效果不满意，想寻求新的方案；