EGFR突变的一线治疗奥希替尼和软脑膜转移的研究

奥希替尼 () 作为 EGFR 突变的一线治疗

奥希替尼 () 作为 EGFR 突变的一线治疗

脑转移 (BM) 和软脑膜转移 (LM) 的累积发生率分别为 16-35% 和 3-5%，并且与不良预后相关。EGFR 突变在人群中的真实发生率尚不清楚，尽管一些数据来自回顾性队列，报告 BM 为 24%，LM 为 9%。第一代和第二代对血脑屏障的渗透有限。虽然阿法替尼不能完全渗透，但它的疗效最高。 () 在 EGFR 突变的 PC9 小鼠 BM 模型和人体药代动力学和小鼠药代动力学/药效学模型中诱导持续肿瘤消退，表明 80 mg 和 160 mg 的剂量可能对人体有效 中枢神经系统 (CNS) 疾病是活跃的. 在 I 期 AURA 试验中观察到的奥希替尼在 CNS 疾病中的临床活性和来自 AURA II 期试验的分析证明了奥希替尼在有和无脑转移的 EGFR 突变患者中的一致活性，表明其在大脑中的活性。奥希替尼在脑脊液中的药代动力学分析是 AURA 扩展 II 期试验的探索性目标。

I期研究旨在评估第一期的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。它是一种口服剂，具有优异的中枢神经系统通透性，可以在小鼠模型中诱导 BM。在这项研究中，也可以招募BM和LM患者，以评估每天奥希替尼对EGFR突变患者的抗肿瘤疗效、安全性、药代动力学和潜在生物活性。该疾病对标准治疗没有反应，并且中枢神经系统患病。队列正在进行中，最近提交了来自 () 臂的 LM 的 EGFR 突变队列的更新；21 名患有 EGFR 突变和 LM 疾病的亚洲患者每天接受 160 毫克奥希替尼。所有这些都可以评估疗效；7 (33%) 已确认放射学反应，

奥希替尼的安全性 ()

目前可用的第一代和第二代 TKI 吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的剂量限制性毒性（DLT）主要是抑制皮肤和胃肠道中的野生型 EGFR。 () 对/比野生型 EGFR 的效力高约 200 倍。与早期的 TKI 相比，这是一种有吸引力的 EGFR 选择性药物。

奥希替尼的临床疗效和安全性

奥希替尼的临床疗效和安全性

在 I 期 AURA 试验中，奥希替尼的耐受性相对较好。在高达 240 毫克/天的任何剂量水平下均未观察到 DLT。在 253 名患者的联合队列中，最常见的不良事件（通常为 1-2 级）为腹泻（47%）、皮肤毒性（皮疹/痤疮，40%）、恶心（22%）和厌食（21%） ）。腹泻和皮肤毒性随着奥希替尼剂量的增加而增加。然而，总体而言，与其他批准的 EGFR 历史数据和临床经验相比，奥希替尼与皮肤和胃肠道毒性相关的 TKI 较少。只有 13% 的患者经历了 3 级或更高级别的药物相关不良事件。22% 的患者发生严重不良事件（肺炎样事件、肺栓塞和胸腔积液），6% 的患者发生严重的药物相关不良事件。不良事件促使 7% 的患者减少用药，6% 的患者停药。亚洲和非亚洲患者的不良事件频率和严重程度相似。停止治疗后，六个潜在的肺炎样事件得到解决。分别有 6 名 (2%) 和 11 名 (4%) 患者报告了高血糖和 QT 间期延长。在报告的 7 起致命不良事件中，只有 1 起（肺炎）被认为可能与药物有关。

II 期 AURA 扩展和试验在不良事件方面显示出相似的结果。荟萃分析报告的最常见不良事件（通常为 1-2 级）是皮疹 (41%)、腹泻 (38%)、皮肤干燥 (30%) 和甲沟炎 (29%)。36% 的患者出现 3 级或更高级别的不良事件。3% 的患者报告了任何级别的间质性肺病和 QT 间期延长，仅报告了 1 例 2 级高血糖症。与奥希替尼不同，36% 的接受奥希替尼治疗的患者报告了高血糖。

晚期表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 () 患者对第一代或第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗特别敏感，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，这些抑制剂阻断了哪些细胞信号驱动肿瘤细胞生长。不幸的是，大多数患者在大约 10 个月的中位反应持续时间后对它们产生耐药性，并且在这些患者中超过一半检测到耐药突变的出现。奥希替尼()是一种口服、高选择性、不可逆的EGFR激活突变和耐药突变抑制剂，同时保留了野生型活性表皮生长因子受体。

奥希替尼的寿命是多久？

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