做点什么来延缓整体复发？——奥昔替尼的耐药趋势

结合过去一年的研究和患者的实际情况，统计了奥西替尼的耐药性。有一些方法可以从基层开始。

一、发现有耐药趋势，做点什么延缓复发

靶向耐药性不是一天之内的事情。有必要抓住最初的迹象并做一些事情来延迟整体复发。患者经常出现咳嗽、胸痛等新症状，或症状加重，或定期复查时肿瘤指数CEA持续上升。审查的重点可能保持不变或略有增加，可称为“缓慢耐药”期。

当有阻力趋势但没有实质性阻力确定时，我们可以采取一定的措施来延迟阻力，并给出几个方案：

1.奥西替尼的最大剂量为160毫克

我们临床上使用的所有药物，药效和剂量之间都存在一定的正相关关系，即剂量越大，药效越好，当然副作用也会增加。我们每天使用的剂量是为了达到疗效和毒性之间的最佳平衡。但这也意味着剂量可以在一定程度上提高药物的疗效。在一些小样本研究中，的有效率高于80mg（87%：67%）。【1】

在《NCCN指南》中，对于最困难的脑膜转移，推荐的奥西替尼，所以也说明了的剂量人体是可以耐受的。这种缓解方法常用于很多原发患者，有一定的延迟倾向。但延迟时间因人而异。

2.在奥西替尼的基础上加入化疗

耐药的本质是体内对奥沙替尼敏感的细胞数量减少，其他类型的细胞成为主要原因。当您找不到任何类型的细胞时，杀死所有细胞的化疗有助于稳定您的病情。对此，国内肺癌专家韩教授[2]也进行了同样的随机对照研究。99例患者随机分为两组。一是在EGFR靶向耐药的缓慢阶段，在靶向的基础上增加化疗。有针对性的组合模式；第二，在缓慢耐药阶段，继续使用单一药物靶向，并在进展明确后改变化疗靶向的序贯模式。结果表明，组合模式的平均功率因数优于顺序模式，平均功率因数为7.7：5.7。即使在总生存期方面，联合组也明显更长，在20:14.7个月时死亡风险降低了48%。

即使靶向治疗有效，许多患者也会间歇性接受化疗。抑制“不安”的异质细胞。这没有研究支持，仅供个人参考。

3.在奥西替尼的基础上添加抗血管药物

如贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼（出血患者慎用）。抗血管药物可以调节肿瘤病灶内紊乱的血管，使药物更好地进入肿瘤深部，从而提高疗效。2020年国内学者在ESMO进行的一项小规模临床研究表明，奥斯替尼加阿帕替尼耐药后，与直接替代化疗相比，PFS更长，达到两倍以上（10.5:4. 5个月）。

当然，在耐药期，有经济实力的患者可以开始第二轮基因检测。

二、有明显耐药性，如何处理

以上手术会延迟患者朋友的无复发时间，但难以长期维持，所以最终会进入耐药阶段，即CT清晰显示病灶明显扩大或新发病变出现。在这个阶段，我们有什么方法？

首先，请快速进行基因检测（验血更快，组织检测更准确）。需要提醒的是，基因检测结果需要 2 周的时间才能出来。在此期间，不要闲着。大多数医生会在临床上推荐化疗。如果不排斥化疗，身体素质尚可的患者也不排斥，那么化疗真的很有必要。当然，目标人群中的一些患者对化疗的抵抗力很强，不会战斗到死。对于这些患者，现阶段采用靶向+模型，如上述模型。简而言之，不要再等了。

1.主要病灶仍有效，但转移较少，新的转移病灶可继续靶向放疗。

什么是“少转移”？少转移指少量2个新转移，如脑转移、骨转移、肾上腺转移；但是有一个很重要的前提，就是主要病灶还是有效的，比如肺部病灶没有扩大，稳定甚至缩小，只转移新的部分。在这种情况下，可以采用局部治疗的新思路，在持续靶向治疗的前提下，对少数转移灶进行局部放疗。这在指南中是一致的。

2.基因检测显示患者有第二个突变

二次突变为常见的耐药突变，占15%-20%。有顺势突变和反式突变，顺势突变是主要的一种。/反式突变患者，可采用奥西替尼+吉非替尼的治疗方案，即3代+1代。但对于顺势突变的主要耐药人群，西妥昔单抗（国产老药，医生熟知）+布格替尼（EGFR/ALK靶向药，目前国内未上市，可从正品或仿制药中获得）香港）购买）。下图是顺势疗法耐药患者的治疗案例。

62 岁女性接受化疗-第一代 EGFR 靶向治疗-治疗-耐药-发现/-（90mg/天）+西妥昔单抗（/月）顺势疗法突变。治疗1个月后，患者呼吸困难明显改善，病灶缩小。

当然，除此之外，还有其他类似的二级突变基因，对三代靶向药物不敏感，比如，等等。，也可以根据灵敏度谱3代组合解决。

3.通过基因检测检测到MET扩增

MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%，也是奥西替尼耐药患者常规检测的目标之一。如果检测到MET扩增，应采用+MET抑制剂法（能用或能找到的仿制药，明年在中国上市，然后可优先考虑）。

以下患者在奥西替尼耐药后检测到MET扩增，使用奥西替尼+克唑替尼，再耐药后服用卡博替尼+奥西替尼。

4.基因检测检测其他旁路基因的激活

其他基因的旁路激活，如 HER2、BRAF 和 ALK，也可能在耐药患者中检测到。比例虽小，但也有实际案例。一旦检测到，EGFR靶向药物和旁路基因抑制剂就可以用于治疗。

5.耐药也可能是由于小细胞转化

在我们长期药物治疗的推动下，肺癌也可能发生病理转化，如从肺腺癌或肺鳞癌到小细胞肺癌，以及部分转化。如何检查？参考终点有3种方式：（1)肿瘤标志物NSE指数异常升高；（2)基因检测发现RB1和TP53突变。（3)其他病变有效，只有病灶（可能是新病灶）异常增大，其生物学行为与其他病灶细胞不同。在这三种情况下，应该高度怀疑小细胞肺癌的转化。当然，最终的确认还需要一个病理活检。一旦确认转化，治疗方法是EP/IP与小细胞化疗相结合。

6. 如果没有发现继发耐药突变基因，化疗是首选。单独免疫不是一个好的选择

虽然目前靶向免疫的发展如火如荼，但化疗是迄今为止第一个也是最有效的治疗选择，尚未发现继发耐药基因。腺癌患者可选用培美曲塞+卡铂贝伐单抗，鳞癌患者可选用吉西他滨/紫杉醇+铂类。当然，化疗联合PD1也是可以的，有效率可达50%。

有人问，用PD1/PDL1可以免疫吗？没有强有力的原因，例如PDL1的高表达和高TMB。不建议单独使用免疫，因为有无效和超进展的可能。

7.PD1/PDL1免疫+抗血管生成安罗替尼/阿帕替尼

由于个体免疫存在风险，可采用联合免疫方案。免疫和抗血管的结合对多种癌症有效，甚至在肺癌的一线，小样本的初步结果也取得了很大的成就。因此，它也被用作对奥西替尼耐药的挑战。有很多成功案例和临床研究数据。但是，我们也有看到患者在使用此方法无效后仍在快速进步，这不是灵丹妙药。

2020年6月，中国学者发表了PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界临床研究。总有效率31.9%，疾病控制率（DCR）89.9%。包括16名EGFR突变患者。PD1联合抗血管有效率为18.8%。

8. 如果换用其他治疗，后期还是可以换回奥西替尼的

在没有可用靶向药物的情况下，理论上对奥西替尼耐药的患者应积极转入化疗。有研究发现，化疗可使患者对靶向药物再治疗敏感。17 例表皮生长因子受体 19/21 突变患者的回顾性分析。 再挑战的先前治疗线的中位数为 5， 的 ORR 和 DCR（15 个可评估病例）分别为 33% 和 73%。另外两名患者因癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起）接受奥西替尼治疗，一名患者的头痛和恶心得到明显缓解。

9.双抗药JNJ-6372+第三代EFGR-TKI药物

这个程序写得晚，不是因为效率不高，而是因为目前国内还没有上市，但是有临床试验可以参与，患者朋友可以积极寻求参与。这是一个新颖的想法。JNJ-6372是双抗EGFR和MET的药物，大家不熟悉，可以简单理解为兄弟。因此，这种药物组合基本上是MET通路抑制剂+西妥昔单抗药物+三种靶向能力的组合。结果真的很好。

在2020年ESMO会议上报道的研究中，它与联合用于治疗对耐药的患者。45例患者总有效率可达36%，疾病控制率可达60%。16名患者病情已缓解，14名患者仍在临床治疗中。

三、未来可能的希望

1.EGFR突变从一代+三代开始

这是ASCO今年发布的新思维实验。主要是基于第三代耐药后的第二次突变对第一代敏感，第一代耐药后的突变对第三代敏感。换句话说，肿瘤细胞在我们的药物之间跳跃，第一代和第三代相互替代。如果一开始直接用第一代+第三代来阻挡它的回跳，会不会延长有效时间？

有学者沿着这条思路设计了这样的临床试验，但当ASCO报道时，数据U尚未完全成熟。从影像学评估的缓解情况来看，88.9%的病灶缩小达到客观缓解；所有病例（100%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，稳定3例。关于全氟辛烷磺酸和总生存时间的数据仍不成熟。中位随访时间为15.3个月，33%的病例达到PFS终点，中位PFS估计为22.5个月。

同时检测显示，88%（15例）患者在联合治疗2周后血清中检测不到EGFR+，清除率接近100%。随访第 8 周未检测到 EGFR+。这表明几乎所有的EGFR疾病患者都被EGFR-全膝关节置换术联合治疗永久彻底清除。

因此，我们希望这项研究能有成熟的数据报告，这可能会创造一个新的治疗思路！

2.HER3 单克隆抗体

EFGR 的别名也称为 HER1，HER3 是 HER4 家族的成员。近两年逐渐发现其作为药物的价值。它是一种靶向 HER3 的 ADC 单克隆抗体。在一项对 57 例 EGFR 突变肺癌患者的研究中，他们都接受过 EGFR·TKI 治疗，86% 接受过奥西替尼治疗，90% 接受过含铂化疗，40% 接受过免疫治疗。这条线的中位数为 4，27 名患者 (27%) 有脑转移。所有患者每三周接受 5.6 mg/kg。总有效率25%，疾病控制率70%，中位缓解期6.9个月。在EGFR突变、EGFR突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和突变患者中观察到部分缓解。所以，

3.两款有前景的第四代EGFR靶向药物

过去的2020年，在世界知名会议报道的药物中，有3种药物可以称为第四代EGFR-TKI，显示出高强度的潜力，值得期待。但是，它们还处于早期的实验阶段，它们成为药物还需要时间。

（1)BLU-945是第四代EGFR-TKI药物，专门针对/共突变等由耐药引起的T90M耐药突变。结果表明，在EGFR del//突变肿瘤中制备的同种异体细胞系 在移植的小鼠模型中，每天两次口服 BLU-945/kg 导致肿瘤显着减少。

（2) Ch: 2020 AACR 报道了第四代共突变靶向药物，最近公布了其分子式。如上所述，EGFR的继发突变是奥西替尼的主要耐药机制。它约占21%. 它是三磷酸腺苷竞争的非共价抑制剂，与 EGFR 的αC-螺旋构象结合。体外肿瘤细胞系和小鼠实验表明，它对 EGFR 719S 有积极作用，Del 19 /,/, Del 19// 和// 突变具有显着的抗肿瘤作用。

期待加快对新药的思考。

参考：

1.奥西莫汀是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物。2.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合同步或序贯化疗治疗晚期肺癌及一线EGFR-TKI治疗后逐渐进展的患者：一项随机对照研究。