贝伐珠单抗联合化疗+化疗后维持治疗对比单用化疗

目前，已经在卵巢癌患者中进行了多项抗血管生成治疗研究，但尚未观察到总生存期 (OS) 获益。GOG-0218研究比较了贝伐珠单抗与同步化疗或同步化疗+维持治疗和单独化疗在III期或IV期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后患者中的疗效。2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的结果显示，贝伐珠单抗联合化疗或联合用于化疗后的维持治疗，与单独化疗相比，可使疾病进展风险降低28%。近日，《临床肿瘤学杂志》( of )进一步公布了这项OS研究的结果。

背景

鉴于卵巢癌早期缺乏特异性临床表现，目前尚无有效的筛查方法，是目前预后最差的妇科肿瘤，10年无病生存率（DFS）

高级别浆液性癌可通过激活促血管生成途径促进早期播散。因此，抗血管生成是此类患者的有效治疗靶点。在复发患者中，贝伐珠单抗可达到20%的缓解率。此前报道的GOG-0218研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗加化疗后维持治疗与单独化疗相比，可使疾病进展风险降低28%。然而，大多数抗血管生成药物的研究仅观察到无进展生存期（PFS）的益处，在 OS 方面没有显着差异。PFS 和 OS 之间的获益不一致可能是由于进展后的交叉、新药的出现、潜在的预后或预测指标如联合腹水、/2 和 CD31 状态。

方法

患有FIGO III或IV期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的患者在接受最大程度的肿瘤缩小后12周内被纳入研究。Ⅲ期患者术后需大体残留病灶（即理想残留病灶≤1cm，亚理想残留病灶>1cm），GOG体力状态评分为0～2分。排除Ⅲ期完全切除患者和既往有出血事件或小肠梗阻症状的患者。

GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，包括2个试验组和1个对照组。对照组患者每21天接受6个周期的紫杉醇（/m2）+卡铂（AUC6））化疗后，每21天给予16个周期的安慰剂维持治疗。为减少出血并发症，贝伐珠单抗联合治疗从化疗的第二个周期开始，贝伐珠单抗同期治疗组接受化疗联合贝伐珠单抗（第2～6周期）；贝伐珠单抗同期维持治疗组在同期治疗的基础上单药用于维持治疗（第 7-22 周期）。患者以 1:1:1 的比例被分配到 3 个治疗组，分层因素包括：手术细胞减灭术的术后结果、分期和初始 GOG 评分（0 分 vs 1 分或 2 分）。该研究最初将 OS 作为主要终点，但为了在进展后揭盲，主要研究终点改为 PFS。

结果

共纳入1873例患者，3组临床病理特征均衡。患者的中位年龄为 60 岁，IV 期患者占 25%。中心病理评估显示80%以上为高级别浆液性肿瘤，70%以上为低分化肿瘤。中位随访17.4个月后进行PFS分析，结果显示，贝伐珠单抗同步维持治疗组与对照组相比，进展风险降低28%，中位 PFS 为 14.1 个月和 10.3 个月（HR 0.717；95% CI：0.625~0.824，P

OS分析的截止日期为2018年1月17日。中位随访102.9个月后，对照组共有493例患者死亡。与对照组（中位OS为41.1个月）相比，贝伐珠单抗同时维持治疗组未显示出生存优势，中位OS​​为43.4个月（HR 0.96；95% CI：0.85~1.09；P=0.53）；贝伐珠单抗同时治疗组未观察到OS优势。中位OS是 40.8 个月（HR 1.06；95% CI：0.94~1.20；P=0.34），见图 1A。在探索性分析中，死于非卵巢癌或卵巢癌相关治疗的患者被排除在外（n=104），两个实验组分别与对照组相比，OS仍无显着差异，如图1B所示。当对照组已经进展并交叉接受贝伐单抗或二线贝伐单抗治疗时，研究组仍不与对照组进行比较。观察到 OS 的差异，如图 1C 所示。在按阶段分层的探索性亚组分析中，三个治疗组中 III 期患者的 OS 相似，如图 1D 所示；IV期患者、对照组和贝类 同步组患者的中位OS分别为32.6个月和34.5个月（HR0.9< @9）, 抗同步维持治疗组的中位 OS 为 42.8 个月（HR < @0.75; 95% CI：0.59~0.95），见图 1E。

图1. 3个治疗组的OS比较

潜在预后及预测因素分析：已知的临床和病理预后因素，包括年龄、GOG PS评分、Ⅲ期、次优Ⅲ期和Ⅳ期、是否合并腹水、组织学类型、分级、是否接受含贝类。结果显示这些因素与OS无关。在 CD31 分析中包括的 1438 名患者中，未观察到预后或预测因素。根据外周血和/或肿瘤标本进行基因组分类的1195例患者中，/2例突变患者，死亡HR为0.62（95% CI：0.52~0.7 3）；非/2同源重组修复（HRR）突变患者，死亡HR为0.65（95% CI：0.51~0.85）@ >，参见图 2A。虽然这些标志物具有预后作用，

图2. 基于/2和同源重组缺陷（HRD）的OS分析

结论与讨论

在长期随访中，成熟的OS数据显示，贝伐珠单抗治疗并未带来OS获益。PFS 的临床获益仍然是争论的焦点。许多研究人员认为，PFS 只能反映使用研究药物期间的临床获益。鉴于 GOG-0218 研究允许患者在进展后接受贝伐珠单抗的交叉治疗，这可能掩盖了潜在的生存获益，因此 OS 的分析相对不太重要。目前，对于III期患者，GOG-0218研究的结果可以指导临床实践。对于 IV 期患者，探索性分析观察到的 OS 获益与该研究的高危人群分析结果一致。

参考

KS、RA、D 等。的一个的。临床医生，2019.