EGFR突变肺癌患者的基因异常耐药，究竟是什么研究把大神吸引过来？

龙腾助理：

今日EGFR领域的权威，香港中文大学医学院的Tony Mok Mok教授现身ASCO大会，并在一张研究海报前与研究人员认真讨论。什么样的研究吸引了大神？

图一：会议现场，莫教授与纪念斯隆凯特琳癌症中心研究人员及EGFR突变肺癌患者座谈

一线和二线奥希替尼耐药机制大不相同

目前，奥希替尼在美国已经是一线（初始）EGFR靶向治疗，但大部分关于奥希替尼耐药机制的研究仍然基于二线药物的结果。此外，大多数研究使用血液来检测耐药突变，这会导致病理转变，从而导致难以发现的耐药患者。

今年 ASCO 报道了纽约著名的纪念斯隆凯特琳癌症中心进行的一项回顾性研究。它通过62例EGFR突变患者的组织活检样本测试了奥希替尼的耐药机制。研究发现，病理转化导致耐药性。比例远高于以往的研究，甚至有人发现腺癌转变为鳞状细胞癌导致耐药。一线（初始）奥希替尼治疗的耐药机制与二线奥希替尼治疗的耐药机制有很大不同。具体区别是什么？接下来，助理飞腾会仔细分析莫教授面前的海报。

饼图A为奥希替尼一线治疗耐药机制，饼图B为奥希替尼二线治疗耐药机制

我们可以清楚地看到，饼图A灰色部分的比例大于饼图B。灰色表示阻力机制未知。研究结果显示，59%的一线奥希替尼耐药患者未能找到明确的耐药机制。二线奥希替尼治疗耐药后，仅有25%的患者耐药机制不明。

那么我们也可以清楚的看到饼图A蓝色部分的比例比饼图B小。蓝色代表“on”突变，即肿瘤是由EGFR基因驱动的。研究结果显示，一线奥希替尼治疗后，只有7%的患者对EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增和EGFR突变。二线奥希替尼治疗耐药后，34%的患者因EGFR基因异常耐药，包括EGFR突变（28%）、EGFR突变（3%）、EGFR扩增（3%），也有伴或不伴突变.

我们看到绿色部分的两个饼图的比例相似，绿色代表“脱靶”突变，即肿瘤是由非EGFR基因驱动的。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等，但一线奥希替尼治疗耐药后的脱靶突变与二线治疗耐药、二线奥希替尼不同治疗 即使在耐药后出现其他驱动基因，也有一部分会伴随突变，而其他一线奥希替尼治疗后出现的驱动基因基本不伴随突变。

黄色部分代表病理类型转化。除了传统的小细胞肺癌转化外，还发现了鳞状细胞癌的转化，甚至出现了一线奥希替尼治疗耐药后的多形性腺瘤转化。对于病理转化，莫教授在现场强调，病理转化必须在耐药后再次进行组织活检证实，而不是使用组织样本来确定初步诊断。

以上分析可以简单概括为，一线奥希替尼的治疗耐药大部分不是因为EGFR基因出现新的突变，二线治疗反而是奥希替尼很快就耐药了。耐药机制与一线奥希替尼耐药有关。药物机制相似。

, 21 突变抗性机制也不同

研究表明，EGFR外显子19缺失突变和EGFR 21外显子突变的耐药机制存在显着差异。

在饼图C中可以看出，53%的EGFR突变患者对奥希替尼耐药，耐药机制不清楚，而EGFR外显子19突变患者中，只有38%耐药机制不清楚。奥希替尼耐药的 EGFR 患者中只有 16% 是“在靶”突变，而 EGFR 19 外显子突变高达 24%。然而，高达 17% 的 EGFR 外显子 19 突变患者在奥希替尼耐药后发生病理转化，而 EGFR 只有 5%。

纪念斯隆凯特琳癌症中心如何治疗奥希替尼耐药？

纪念斯隆凯特琳癌症中心如何治疗对病理转化和“脱靶”突变有抵抗力的患者？我们通过他们的研究看到，耐药性的治疗是非常灵活和个性化的。

鳞状细胞癌的转化导致对奥希替尼耐药患者的治疗。蓝色部分为耐药前奥希替尼的治疗时间，绿色部分为耐药后首次全身治疗方案的治疗时间，橙色部分为后续治疗。我们可以看到，根据患者的具体情况，治疗方案包括放疗+继续奥希替尼、K药（）单药免疫治疗、K药联合化疗、培美特+铂类化疗。一名患者也发生了小细胞肺癌转化，并继续接受依托泊苷+铂类化疗。

脱靶突变导致治疗耐药，局部耐药的患者通过放疗或手术治疗局部晚期病灶，然后继续奥希替尼治疗。KRAS突变和BRAF-AGK融合导致免疫治疗患者耐药，包括单药治疗、K药+化疗和O药单药治疗。ALK融合导致耐药，因此奥希替尼与ALK靶向药物联合使用，包括艾来替尼和克唑替尼。对于那些未被批准用于靶向药物的脱靶突变，建议进行化疗或临床试验。

克服奥希替尼耐药需要“广谱”抗癌药物

纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究揭示了奥希替尼耐药的秘密。事实证明，奥希替尼耐药的原因确实多种多样。没有显性耐药模式，所以我克服了Osi 需要再次活检，特别是如果可能的话，再做一次组织活检，了解耐药的原因，做针对性的治疗。

然而，大量患者产生耐药性的原因尚不清楚。这些患者迫切需要一种“广谱”但低毒的药物。今年ASCO大会上火热的抗体偶联药物，如U3-1402，可能是这些患者急需的。的。

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