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EGFR是一种跨膜糖蛋白,属于酪氨酸激酶1型受体家族。它能与家族成员形成二聚体,改变细胞内酪氨酸激酶区的蛋白质构象,启动酪氨酸残基的自磷酸化,形成具有酪氨酸激酶活性的受体,激活下游MAPK、PI3K-阿克等信号通路,促进肺癌细胞的增殖、转移和基因转录。
日本学者苏达等人从L62岁男性肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了另一个驱动基因ALK突变。意思是棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)断裂成染色体片段,插入ALK基因第20外显子,形成EML4-ALK融合。ALK属于胰岛素受体家族,其与EML4的融合可通过激活PAS/ERK导致酪氨酸激酶表达异常、细胞过度增殖和抑制肿瘤细胞凋亡。在非小细胞肺癌患者中发现了许多EGFR突变,其中大多数发生在外显子18至21、外显子19缺失和外显子21L858R突变的靶向药敏亚型以及以外显子20插入和T790M突变为主要亚型的耐药亚型。因此,确保突变亚型靶向患者并评估治疗效果和预后尤为重要。目前已知EML4-ALK重排的14个亚型,EML46/13/20等外显子主要与ALK20外显子融合。EML4-alk重排亚型的敏感和耐药亚型在大样本中未见报道。
目前,EGFR-安-EGFR阳性非小细胞肺癌患者的客观有效率为70%,而克唑替尼的客观有效率已从早期的60%上升至74%。然而,仍有20%~30%的EGFR突变患者对EGFR-特克综合征无反应。在这些患者中,除ALK外,相关的驱动基因包括RAS/RAF、ROS-1、C-MET、RET、HER-2、TP53、PTEN等。大量相关靶向药物正在研究和应用中。此外,在对ALK-TKIs无反应的患者中,研究人员逐渐发现了新的突变基因,如L1196M、K-RAS、KIT、HSP90等。近20%的患者仍在探索克唑替尼治疗后获得性耐药的机制。
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