治疗和未接受过VEGF治疗的患者中位缓解

() 是血管内皮生长因子受体 1 至 3 (-)、成纤维细胞生长因子受体 1 至 4 (-)、血小板衍生生长因子受体 α (α)、ret 原癌基因 (RET) 和 v-kit- 4 猫肉瘤病毒癌基因同源物（KIT）信号网络与肿瘤血管生成有关。实体瘤的 1 期阳性结果促使在晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 患者中进行了 2 期试验。

方法

在过去 12 个月内有疾病进展的 58 名 RR-DTC 患者在 28 天的周期内每天接受 24 毫克乐伐替尼，直到疾病进展、无法控制的毒性、停药或死亡。允许先前的靶向治疗。主要终点是基于独立影像审查的客观反应率 (ORR)。次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。还评估了 51 种循环细胞因子和血管生成因子的血清水平。

结果

≥ 14 个月的随访后，患者的 ORR 为 50%（95% 置信区间 [CI]，37%-63%），仅报告了部分缓解。中位缓解持续时间3.6个月，中位缓解持续时间为12.7个月，中位PFS为12.6个月（95% CI，9.9-16.1 个月）。接受过 VEGF 治疗的患者（n = 17） ORR 为 59%（95% CI，33%-82%）。血管生成素 2 的基线水平较低表明肿瘤反应和更长的 PFS 72% 的患者经历了不良反应3 级和 4 级治疗中的事件，无论它们与治疗的关系如何，最常见的事件包括体重减轻 (12%)、高血压 (10%)、蛋白尿 (10%) 和腹泻 (10%)。

综上所述

在既往接受过 VEGF 治疗的患者和未接受过 VEGF 治疗的患者中，乐伐替尼 () 令人鼓舞的缓解率、中位缓解时间和 PFS 促使 3 期试验的进一步研究。

从历史上看，RR-DTC 患者的治疗选择是有限的。在研的多靶点TKI药物治疗RR-DTC的有效率在8%～49%之间，PFS在10.8个月～18.1个月之间。在目前的研究中，根据 IIR 确定，乐伐替尼治疗的 ORR 为 50%（所有 PR），持续（≥23 周）SD 率为 28%。中位 PFS 为 12.6 个月。对于之前接受过或未接受过靶向治疗的患者，也观察到了类似的肿瘤反应。这一发现可能具有重要的临床意义，因为鉴于索拉非尼和乐伐替尼的获批以及凡德他尼在该适应症的3期试验中的调查，在不久的将来，靶向治疗RR-DTC的使用可能会增加。

本研究中接受治疗的所有患者在入组前 12 个月内都患有 PD。这些患者的靶病灶平均总大小为 11.7 cm，近一半患者（45%）有骨转移。值得注意的是，本研究中的大多数患者为男性（59%），这与 DTC 的其他临床试验一致。虽然 DTC 在女性中更常见，但男性的预后通常更差，这可能解释了他们在临床研究中表现不佳的原因。

虽然无法从不同的临床试验中进行比较，但在我们的研究中，乐伐替尼的中位 PFS 为 12.6 个月，这与文献中报道的接受其他多靶点 TKI 相似的患者相当。虽然这些试验支持使用多靶点 TKI，但它们有不同的进入标准，其中一些包括表现非常不同的髓样和间变性甲状腺癌。并非所有研究都需要疾病进展的证据才能合格，目前的研究也需要这一点。很难确定在其他研究中纳入 SD 患者是否会影响观察到的疗效。

乐伐替尼的毒性特征主要表现为高血压、蛋白尿、乏力和胃肠道不适，通常可以通过标准医疗和必要时中断或减少剂量来控制。TEAE 分别导致 74%、66% 和 26% 的患者剂量中断、减少或治疗停止。72% 的患者经历了 3 级或 4 级 TEAE，48% 的患者经历了非致命的严重 AE。最常见的 3 级 TEAE 是体重减轻 (12%)；高血压、蛋白尿和腹泻（各 10%）；疲劳和脱水（各 9%）。其他靶向治疗经常报告高血压和蛋白尿。大多数患有高血压和蛋白尿的患者无需调整乐伐替尼剂量即可成功治疗。值得注意的是，在目前的审判中，8 名患者 (14%) 患有皮肤相关 TEAE，尤其是 1 级或 2 级皮疹，1 名患者 (2%) 患有 3 级 PPE 综合征。治疗后急诊死亡3例，其中1例发生动脉出血后死亡，1例心脏骤停后死亡。血栓栓塞事件是与抑制剂相关的已知 AE。这些发现强调了仔细筛查的重要性，以确保仅包括具有临床意义的疾病的患者进行治疗。

在此假设生成的探索性生物标志物分析中，乐伐替尼治疗 8 天后评估的 51 种 CAF 中有 16 种的水平发生了变化。这些包括配体和胎盘生长因子和血管生成素 2、 可溶性 TEK 酪氨酸激酶 2（TIE2) 和溶解度降低。血管生成素，包括血管生成素-2，是 TIE2 配体；它们一起形成血管生成网络的关键界面，促进新血管的启动和成熟。血管生成素-2/血管生成素-1/TIE2轴在不同情况下可能促进或抑制肿瘤形成血管生成素-2在这一信号通路中的确切作用是复杂的，可作为TIE2的拮抗剂或部分激动剂，但在临床前和早期临床研究中，抑制-2可以增强VEGF靶向治疗的抗癌方法似乎很有前景。此外，血管生成素 2 等血管生成因子是治疗耐药的潜在标志物，血管生成素 2 的上调与其他癌症中抗血管生成 TKI 耐药性的发展有关。这些发现值得在更大的人群中进一步研究。

总之，我们在 RR-DTC 患者中每天一次口服乐伐替尼的试验表明 ORR 为 50%，反应时间3.6 个月，中位 PFS 为 12.6 个月至支持在该患者群体中进一步评估乐伐替尼。最近发表了一项国际、多中心、随机 3 期试验的结果。扫描下方微信二维码了解更多：