甲磺酸奥希替尼片尼片活性成份为甲磺酸尼化学的研究进展

【通用名】甲磺酸奥希尼片

【成分】甲磺酸奥希替尼片的活性成分为甲磺酸奥希替尼。化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐化学结构式： 分子式： ·分子量：595.71

【性状】甲磺酸奥奇替尼片为浅棕色薄膜衣片，除去包衣后呈白色至浅棕色。甲磺酸奥希尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”，另一面为空白。甲磺酸奥希尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”，另一面为空白。

【适应症】本品适用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或治疗后疾病进展，经检测证实存在局部晚期或转移性EGFR突变阳性的成年患者的治疗非小细胞肺癌（）。

【用法用量】甲磺酸奥希替尼片应由有抗肿瘤治疗经验的医生处方。在使用甲磺酸奥希替尼片治疗局部晚期或转移性疾病之前，首先需要明确EGFR突变的状态。在使用甲磺酸奥希替尼片进行治疗之前，应使用经过充分验证的检测方法来确定EGFR突变的存在（详见【注意事项】）。甲磺酸奥希替尼片剂的推荐剂量为每天 80 mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果您错过一次服用甲磺酸奥希替尼片，您应该再次服用甲磺酸奥希替尼片，除非下一剂是在 12 小时内。甲磺酸奥西替尼片剂应每天在同一时间服用，随餐服用或空腹服用。根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停或减少剂量调整。如果需要减少剂量，剂量应减少到40毫克，每天一次。不良事件（AE）和毒性后减量原则见表1。表1.甲磺酸奥希替尼片不良反应后的剂量调整原则。特殊人群不需要因患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状况而调整剂量（见【药代动力学】）。肝损伤 轻度肝损伤（总胆红素 表1.甲磺酸奥希替尼片不良反应后的剂量调整原则。特殊人群不需要因患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状况而调整剂量（见【药代动力学】）。肝损伤 轻度肝损伤（总胆红素 表1.甲磺酸奥希替尼片不良反应后的剂量调整原则。特殊人群不需要因患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状况而调整剂量（见【药代动力学】）。肝损伤 轻度肝损伤（总胆红素

【药理毒理】

【药代动力学】甲磺酸奥希替尼片的药代动力学参数已在健康受试者和患者中确定。根据群体药代动力学分析，甲磺酸奥希替尼片的表观血浆清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20～20～20μm的剂量范围内，甲磺酸奥希替尼片的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每天一次口服15天后达到稳态，暴露累积约3次。在稳定状态下，循环血浆浓度通常会在 24 小时给药间隔期间保持在 1. 6 倍的范围内。口服奥希替尼吸收后，

分布由群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积（Vss/F）为986L，表明该药物在组织中分布广泛。由于不稳定，无法检测血浆蛋白结合，但根据甲磺酸奥希替尼片的理化性质，血浆蛋白结合率可能更高。研究证实，甲磺酸奥希替尼片还可与大鼠和人血浆蛋白、人血清白蛋白以及大鼠和人肝细胞共价结合。生物转化的体外研究表明，奥希替尼主要通过代谢。介导的代谢可以是次要途径。此外，可能还有其他代谢途径未被体外研究完全阐明。随后，在奥希替尼的临床前样品和人血浆中检测到两种药理活性代谢物（和）；与 具有相似的药理特性，对突变型和野生型 EGFR 具有更强的疗效。服用甲磺酸奥希替尼片后，上述两种代谢物缓慢出现在血浆中，中位tmax（最小值-最大值）为24（4-72)和24（6-7）2)小时。在人血浆中，原型奥希替尼占总放射性的0.8%，上述两种代谢物分别占0.08%和0.07%，大部分放射性为与血浆蛋白共价结合。根据AUC，在稳态条件下，和暴露量的几何平均值约为奥希替尼暴露量的10%。

奥希替尼的主要代谢途径是氧化和脱烷基化。在人尿和粪便混合样本中共检出至少12种成分，其中5种成分占总剂量的1%以上。在这些成分中，原甲磺酸奥希替尼片，和它们分别占给药剂量的1.9%、6.6%和2.7%，而一个半胱氨酸加合物（M21) 和一种未知代谢物（M25) 分别约占 1.5% 和 1.9%。体外研究表明，奥希替尼是一种竞争性CYP 3A4/5 抑制剂 2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、 2D6 和 2E1 的竞争性抑制剂 根据体外研究，在临床显着的浓度，甲磺酸奥希替尼片不是肝脏和谐抑制剂。甲磺酸奥希替尼片也可能对肠道有抑制作用，但是否具有临床相关作用尚不清楚。单次口服甲磺酸奥希替尼片20mg后，从粪便收集的剂量占67.8%（1.2%为原型药物），从尿液收集的剂量占总剂量的1%4.2%（0.8%为原型药）奥希替尼的原型约占总消除量的2%，其中0.8%和1. 2% 分别通过尿液和粪便消除。与转运蛋白相互作用的体外研究表明， 不是和谐的底物。

同时，体外研究也表明甲磺酸奥希替尼片不会对OAT1、OAT3、产生抑制作用，且在临床显着浓度条件下。但是，不能排除甲磺酸奥希替尼片会与 OCT2 底物相互作用。奥希替尼对 P-gp 和 BCRP 的影响体外研究表明，奥希替尼是 P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但在临床剂量上，奥希替尼与相关活性物质可能不具有临床意义的药物相互作用。物质。根据体外研究的数据，奥希替尼是 BCRP 和 Pgp 的抑制剂。然而，尚未研究其他 PXR 调节的酶相互作用（参见 [药物相互作用]）。日本人、中国人和非亚洲非白人）和吸烟状况（24 名当前吸烟者和 232 名戒烟者）。组PK分析表明体重是一个非常重要的因素。与中位数体重 (62 kg) 相比，在 90 kg 至 43 kg 范围内的显着协变量，奥希替尼将显示 -20% 至 30% 的变化（95% 至 5% 分位数）。日本人、中国人和非亚洲非白人）和吸烟状况（24 名当前吸烟者和 232 名戒烟者）。组PK分析表明体重是一个非常重要的因素。与中位数体重 (62 kg) 相比，在 90 kg 至 43 kg 范围内的显着协变量，奥希替尼将显示 -20% 至 30% 的变化（95% 至 5% 分位数）。

如果考虑重量的极值，从90公斤开始，代谢物的比例范围从11.8%到9.6%，比例范围从12.@范围从>8% 到 9.9%。上述因体重差异导致的暴露变化没有临床意义。有肝功能损害的奥希替尼主要通过肝脏消除。因此，服用甲磺酸奥希替尼片后肝损害患者的暴露量可能会增加。尚未对有肝功能障碍的受试者进行药代动力学研究。根据人群 PK 分析，肝功能指标（ALT、AST 和胆红素）与奥希替尼暴露量之间没有显着关系。血清白蛋白是肝损伤的标志物，对奥希替尼的 PK 有影响。已进行的临床研究排除了 AST 或 ALT>2.5x 正常上限（ULN）的患者，或者如果是由恶性肿瘤本身引起的，>5.或总胆红素> 1.患者。基于对 44 名轻度肝功能损害患者和 330 名肝功能正常患者的药代动力学分析，甲磺酸奥希替尼片在两类患者中的暴露量相似。肝功能障碍患者服用甲磺酸奥希替尼片的数据有限（见【用法用量】）。肾损害 未对肾损害受试者进行药代动力学研究。基于 330 名轻度肾功能损害患者（CLcr 60 至 或者如果是恶性肿瘤本身引起的，>5.或总胆红素>1.患者。基于对 44 名轻度肝功能损害患者和 330 名肝功能正常患者的药代动力学分析，甲磺酸奥希替尼片在两类患者中的暴露量相似。肝功能障碍患者服用甲磺酸奥希替尼片的数据有限（见【用法用量】）。肾损害 尚未对肾损害受试者进行药代动力学研究。基于 330 名轻度肾功能损害患者（CLcr 60 至 或者如果是恶性肿瘤本身引起的，>5.或总胆红素>1.患者。基于对 44 名轻度肝功能损害患者和 330 名肝功能正常患者的药代动力学分析，甲磺酸奥希替尼片在两类患者中的暴露量相似。肝功能障碍患者服用甲磺酸奥希替尼片的数据有限（见【用法用量】）。肾损害 未对肾损害受试者进行药代动力学研究。基于 330 名轻度肾功能损害患者（CLcr 60 至 甲磺酸奥希替尼片在两类患者中的暴露量相似。肝功能障碍患者服用甲磺酸奥希替尼片的数据有限（见【用法用量】）。肾损害 未对肾损害受试者进行药代动力学研究。基于 330 名轻度肾功能损害患者（CLcr 60 至 甲磺酸奥希替尼片在两类患者中的暴露量相似。肝功能障碍患者服用甲磺酸奥希替尼片的数据有限（见【用法用量】）。肾损害 尚未对肾损害受试者进行药代动力学研究。基于 330 名轻度肾功能损害患者（CLcr 60 至

[不良反应] 安全性数据汇总（不分因果关系） 在两项全球单臂临床试验（AURA 扩展研究 II 期部分和 AURA 2 研究）中，411 名接受过既往治疗的突变阳性患者使用了本 根据该产品的安全性数据显示，这些患者每天服用的剂量为 80 毫克。在 411 名患者中，333 名接触该产品至少 6 个月；97 名患者暴露至少 9 个月；然而，12 个月内没有患者受到暴露。该产品治疗组最常见（>20%）的不良事件是腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指甲毒性（25%）。导致剂量减少或治疗中断的最常见不良事件是心电图 QTc 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。2% 或更多患者报告的严重不良事件是肺炎和肺栓塞。本品治疗组有 4 名患者（1%）出现致命性间质性肺病/非感染性肺炎的不良事件。超过 1 名患者报告的其他致命不良事件包括感染性肺炎（4 名患者）和心脑血管意外/脑出血（2 名患者）。5.该产品治疗组中 6% 的患者因不良事件而停止治疗。导致停止治疗的最常见不良事件是间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗塞。表 2 两项全球单臂研究在所有*级别的不良事件发生率> 10% 和 NCI 发生率> 2% * 3-4 级不良事件安全性数据汇总（指定为药物不良反应的一部分） 3 列出了服用本品的患者中常见药物不良反应（ADR）的发生率。不良反应根据系统器官分类 (SOC) 列出。在每个系统器官分类中，ADRs 根据其发生频率进行排序，频率最高的 ADR 排在第一位。在每个频率类别中，ADR 按严重性降序排列。另外，根据III的一般概念，对每个ADR对应的发生频率进行分类。这些出现频率的类别是：极常见（≥1/10)；常见（>1/100 到 10%，并且下降到 不良反应根据系统器官分类 (SOC) 列出。在每个系统器官分类中，ADRs按照发生频率排序，频率最高的ADR排在第一位。在每个频率类别中，ADR 按严重性降序排列。另外，根据III的一般概念，对每个ADR对应的发生频率进行分类。这些出现频率的类别是：极常见（≥1/10)；常见（>1/100 到 10%，并且下降到 不良反应根据系统器官分类 (SOC) 列出。在每个系统器官分类中，ADRs 根据其发生频率进行排序，频率最高的 ADR 排在第一位。在每个频率类别中，ADR 按严重性降序排列。另外，根据III的一般概念，对每个ADR对应的发生频率进行分类。这些出现频率的类别是：极常见（≥1/10)；常见（>1/100 到 10%，并且下降到 对每个ADR对应的发生频率进行分类。这些出现频率的类别是：极常见（≥1/10)；常见（>1/100 到 10%，并且下降到 对每个ADR对应的发生频率进行分类。这些出现频率的类别是：极常见（≥1/10)；常见（>1/100 到 10%，并且下降到

【注意事项】EGFR突变状态评估 在考虑使用甲磺酸奥希替尼片治疗局部晚期或转移性疾病时，首先需要明确EGFR突变状态。应使用经过充分验证的检测方法来检测从组织样本中收集的肿瘤 DNA 或从血浆样本中获取的循环肿瘤 DNA ()。在检测肿瘤 DNA 的突变状态时（通过组织或血浆样本），必须使用稳健、可靠和灵敏的检测方法。经组织或血浆检测，如果突变为阳性，则表明可以使用甲磺酸奥希替尼片进行治疗。但是，如果使用血浆检测并且结果为阴性，则应尽可能进行组织检测，因为血浆检测可能会出现假阴性结果。间质性肺病 (ILD) 在临床研究中，严重、危及生命或致命的间质性肺病 (ILD) 或 ILD 样不良反应（如非传染性肺炎）。停药后，上述事件大部分会得到改善或减轻。有 ILD 病史、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和活动性 ILD 的临床证据的患者被排除在临床研究之外（见[不良反应]）。临床研究期间，1221名接受甲磺酸奥希替尼片治疗的患者中，9%的患者出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%受试者死亡。危及生命或致命的间质性肺病 (ILD) 或 ILD 样不良反应（如非传染性肺炎）。停药后，上述事件大部分会得到改善或减轻。有 ILD 病史、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和活动性 ILD 的临床证据的患者被排除在临床研究之外（见[不良反应]）。临床研究期间，1221名接受甲磺酸奥希替尼片治疗的患者中，9%的患者出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%受试者死亡。危及生命或致命的间质性肺病 (ILD) 或 ILD 样不良反应（如非传染性肺炎）。停药后，上述事件大部分会得到改善或减轻。有 ILD 病史、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和活动性 ILD 的临床证据的患者被排除在临床研究之外（见[不良反应]）。临床研究期间，1221名接受甲磺酸奥希替尼片治疗的患者中，9%的患者出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%受试者死亡。药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和活动性 ILD 的临床证据被排除在临床研究之外（见[不良反应]）。临床研究期间，1221名接受甲磺酸奥希替尼片治疗的患者中，9%的患者出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%受试者死亡。药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和活动性 ILD 的临床证据被排除在临床研究之外（见[不良反应]）。临床研究期间，1221名接受甲磺酸奥希替尼片治疗的患者中，9%的患者出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%受试者死亡。

在两项 II 期研究中，411 名接受甲磺酸奥希替尼片的患者中有 11 名（2.7%）报告了 ILD 或 ILD 样不良反应，其中 3 或 4 级不良反应事件占 2.7% @0.，1% 的患者死亡。研究期间，6.2%的日本患者发生ILD，而亚洲患者和非亚洲患者的发生率为1.2%和2.4%（见【不良反应】 ]）。仔细检查急性发作和/或不明原因的肺部症状加重（呼吸困难、咳嗽、发烧）的患者，并排除 ILD。当发现这些症状的原因时，应暂停甲磺酸奥希替尼片的用药。如果诊断为 ILD，则应永久停用甲磺酸奥希替尼片，并采取必要的处理措施。服用甲磺酸奥希替尼片的患者出现 QTc 间期延长。QTc 间期延长会导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室速）或猝死的风险增加。或者在研究期间没有报告心律失常事件（见[不良反应]）。通过静息心电图（ECG）检测，这两项研究排除了具有临床意义的心律或传导异常（如QTc间期>）的患者（参见[不良反应]）。如果可能，先天性长 QT 综合征患者应避免使用甲磺酸奥希替尼片。充血性心力衰竭、电解质异常、

至少有两个独立的 ECG 测试表明 QTc 间期的患者应暂时停止使用甲磺酸奥希替尼片剂，直到 QTc 间期 =)。此时可恢复用药，但应按表1减量。 QTc间期延长且有下列任何一种情况的患者应永久停用甲磺酸奥希替尼片：尖端扭转室速、多形性室性心动过速、重度心律失常症状或体征。心肌收缩力和临床试验的变化，左心室射血发生率2.4%（9/375)接受奥希替尼治疗的患者基线和至少1次随访LVEF评估的评分（LVEF）下降 > 10%，并下降到

【禁忌】对有效成分或任何辅料过敏者。 片剂不应与圣约翰草一起服用（参见 [药物相互作用]）。

[贮藏] 30℃以下贮藏。

【有效期】36个月。

[制造商] AB