一例晚期肺腺癌合并恶性胸水的老年患者应用单抗的病例

来源：肺癌直播间嘉宾：周才村、孙建国、赵明芳、黄成良

晚期老年患者的治疗目的是延长患者的生命，提高生活质量。老年患者基础疾病较多，身体机能较差，因此对药物的选择存在多重限制。在临床工作中，除了强调规范化治疗外，还应根据患者病情给予个体化治疗，以进一步改善预后。本期介绍一例老年晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液患者从贝伐单抗中获益的案例。

案例详情

基本情况

患者，女，73岁。

2015年3月，因“体检发现右肺2周多见”，于我院胸外科收治。

既往史：2型糖尿病10年以上，服用二甲双胍和格列吡嗪控制血糖，血糖控制尚可。11年前接受过“白内障”手术。

个人史：无吸烟史，否认大量粉尘接触史。

辅助检查

2015.3.9 体检发现右肺经常占位。胸部CT示：右上叶后段圆形软组织结节，3...0cm，边缘粗糙，形成小偏心腔，右肺多发小结节；左下叶后基底段出现小结节；右侧胸膜腔有少量积液。

体格检查、胸部CT

2015.3.-CT检查：右侧后段有一2.6*2.5*2.4cm软组织密度结节上叶，边缘粗糙，内可见偏心腔，邻近胸膜增厚粘连，病灶内显像剂浓度异常，约6.3，扫描显像剂摄取延迟，约10.2。右肺可见多个大小不等的散在结节，界限清楚，显像剂摄入量无明显增加。

入院，PET-CT

2015.3 头颅MRI显示：无转移。

入院，头部 MRI

治疗后

手术活检：患者在201西南医科大学附属医院胸外科全麻下全麻下接受VATS单孔右上肺切除，右侧胸腔积液清除，术中快速冰冰切片腺癌。

术中所见：右肺发育良好，肺表面有许多大小不一的白色小结节；右胸腔可见脏而混浊的积液，壁层胸膜广泛分布大小不等的白色小结节；肿块位于右上肺后段，直径约3cm。切面灰褐色，局部脏层胸膜明显萎缩。

2015.3.30 手术活检病理：“右上叶”中低分化腺癌。分子病理提示：外显子缺失突变。

第一次活检

诊断：外周右上肺中低分化肺腺癌（右胸膜）-Ⅳ期，-，PS 0分，疼痛1分；2型糖尿病。

2015.3.27 术后复查胸部CT：右肺上叶部分缺如，左右肺下叶可见散在的斑块和结节；右侧胸膜腔有少量积液。

手术后胸部CT

一线治疗：患者自201年4月起接受“厄洛替尼qd po”靶向治疗5.。用药期间出现2级皮疹（瘙痒、红斑、脱屑、BSA低于50%）和2级腹泻。（每天大便4-6次），味觉下降。

2015.8.26（服用厄洛替尼5个月）胸部CT复查：右肺上叶部分缺失。右肺上、下叶散在有薄斑片，右肺下叶内基段有薄的胸膜下结节；双侧胸膜腔无积液。与2015.3.18的老片相比，肺病灶数量明显减少，体积缩小，右侧胸水完全吸收；右肺上下叶散布有薄斑。

服用厄洛替尼5个月，复查胸部CT

2016.3.21（服用厄洛替尼12个月） 胸部CT复查：‘右上叶手术’：右肺散在多个结节。右侧胸膜腔内有少量液体。

服用厄洛替尼12个月，复查胸部CT

2016.5.基因29突变检测（全血，ARMS）（月）：野生型外显子突变，野生型外显子20突变。

2016.7.29（服用厄洛替尼16个月）胸部CT复查：右肺散在多发结节；少右胸腔-中度积液，部分包裹，与2016-6-28 CT相比，略有增加。

服用厄洛替尼16个月，复查胸部CT

2016.7.30（服用厄洛替尼16个月）胸腔积液B超：右侧胸腔可见游离液体暗区，暗区深度约9.@ >3cm; 左侧胸腔内无游离液体暗区。

服用厄洛替尼16个月，胸水B超

患者接受第一代EGFR-TKI耐药治疗，计划进行第二次组织活检以阐明耐药机制。

2016.8.1 我院首例胸腔镜内镜活检病理：“右壁胸膜”见腺癌浸润，符合肺起源。

第二次活检

2016.8.5 PET-CT复查：右肺多呈散在大小不等的结节，较大者位于右肺下叶基底段，大小为约1.6cm* 1.0cm，显像剂浓度，约3.6，延迟扫描约6.3；纵隔及右肺门多发淋巴结显示，显像剂摄入，约7.3，；右侧胸膜增厚多发结节，现象级社区，约4.6，延迟扫描约6.3。

第一代EGFR-TKI耐药后，PET-CT回顾

2016.8.12 第二次胸腔镜活检病理：“肺组织、右壁胸膜”符合腺癌改变。

第三次活检

2016.8.29 EGFR基因突变检测（胸膜组织，NGS）：EGFR外显子19突变，突变丰度1.82%。

2016.8. 基因突变检测（全血，-ARMS）：突变野生型。

二线治疗：患者于2016.8.12和8.15时胸腔内灌注贝伐单抗控制血性胸腔积液。复查B超及CT显示胸腔积液明显减少。分别从2016.9.@>5、9.@>28、11.8、12.7给他们“培美曲塞0.7 d1(/m2）+-3(80mg/m2）+ d1(7.5mg/kg)”T1-4 四周期治疗期间，最高收缩压出现在用药期间，并自行恢复。

2016.9.@>1（胸腔2次贝伐单抗灌注后）胸水B超：右侧胸腔有液体暗区，暗区深度大约2.1cm；左侧胸腔未见游离液体暗区声像。

胸腔灌注贝伐单抗两次后，胸腔积液 B 超

2016.10.28（培美曲塞+奈达铂+贝伐单抗2个周期后）胸部CT复查：右肺多发结节，类似2016-8-31胶片对比，部分结节密度右肺似乎比以前低；右肺有多个密度增加的斑块；右侧胸膜腔有少量积液（部分包裹）。

培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗2个周期后复查胸部CT

2016.12.29（培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗4个周期后）胸部CT复查：右肺上叶部分切除后的表现，散在右肺与老相比2016-10-28拍片，右肺结节变小，缩小；正确的胸水被吸收。肺部轻度慢性炎症。

培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗4个周期后胸部CT

第一阶段维持治疗：201年给予患者“.7 d1（/m2）+贝伐）7.1.17和2.@ >21 d1 (7.5mg/kg)" T5-6 维持治疗两个周期。

2017.2.27（维持治疗2个周期）胸部CT复查：右肺上叶部分切除后表现，右肺散在小结节和索状，年龄大于2016-12-29 相比之下，肺部病变变轻了。

维持治疗2个周期，胸部CT

第二阶段维持治疗：患者2017.3.23、5.2、6.6、7. 11、8.3、9.@>20、10.22 给予“贝伐单抗 d1 (7.5mg/kg ) +厄洛替尼 qd" T7-13 维持治疗。

2017.10.23（10个月维持治疗9个周期后）胸部CT复查：右肺上叶部分切除后外观，双肺散在结节，和2017年8月29日的CT，底片对比度没有明显变化。

维持治疗10个月后，胸部CT

第二阶段维持治疗：患者将在2017.11-2017.12、2018.1-201<继续给予“ ” @8.10 Anti-d1 (7.5mg/kg) + 厄洛替尼 qd” T14-25 维持治疗。

2018.10.-CT复查：右肺散在有大小不等的结节。较大者位于右肺下叶基底段，大小约1.4cm*1.2cm，约5.7；L5椎体右侧、左侧髂骨、右侧耻骨联合、右侧股骨大转子摄取有限显像剂增加，约2.9，结节密度略高。一些骨头。

第二阶段维持治疗后，PET-CT

病史总结

专家讨论

关于目前国内对基因检测标本的主流观点：组织优先、补血，2019 NCCN V1-3改为血液优先、阴性组织，临床工作如何考虑？

在该患者全身使用贝伐单抗期间，SBP 一度达到 210 mmHg。我应该停止还是减少剂量？

对于肺癌恶性胸腔积液患者，如何控制胸腔灌注和全身使用时贝伐单抗的剂量？全身用药（7.5/15mg/kg?）

目前的主流观点是不推荐对驱动基因阳性的肺癌进行免疫治疗，但有文献建议应根据PD-L1、TMB来确定。如何选择？

中4种不同抗体和不同标本（针吸、切割、手术标本）检测的PD-L1表达并不完全一致。基于这个结果，免疫治疗应该放在一线单药、一线联合还是二线，如何考虑巩固治疗、辅助治疗还是新辅助治疗？

重复使用贝伐单抗后，是否适合使用安罗替尼？

孙建国：第一个问题。目前，基因检测标本以组织为主，但组织和血液阳性结果均得到认可，因为组织检测时间相对较长，而血液阴性结果需要组织标本检测。第二个问题是，当使用贝伐单抗期间收缩压升高时，密切监测患者病情，尽可能使用降压药维持剂量。7.5mg/kg的剂量适用于PFS，OS影响不大，但可能会影响ORR。第三个问题是，恶性胸腔积液患者在进行贝伐珠单抗胸腔灌注和全身治疗时，个体将贝伐珠单抗15mg/kg分2-3次注入胸膜腔，

赵明芳：第四个问题，对于EGFR和ALK阳性肺癌患者，不推荐免疫治疗，因为获益的可能性较小。研究中，驱动基因阳性患者获益的是四药联合（+二联）化疗+贝伐珠单抗），其他免疫疗法联合靶向药物，间质性肺炎或肝损伤的发生率约为50%。第五个问题，Blue Seal 的4种不同抗体中，SP-142 PD-L1检测的准确度相对较差，约1/3的患者不一致，而一线免疫单药治疗在NCCN指南有严格要求，PD-L1表达必须大于50%。免疫联合化疗的一线应用只有，而免疫治疗的二线应用是和，而免疫巩固治疗、辅助治疗和新辅助治疗在中国的临床数据尚未公布，需要这部分的患者仍优先参与临床试验。第六个问题是，贝伐单抗治疗不是针对肿瘤细胞，而是结合血液中的游离VEGF。其联合化疗有协同作用，但安罗替尼有抗肿瘤作用，而且是多靶点的小分子TKI，如果患者没有安罗替尼禁忌症，换药问题不大。而需要这部分的患者仍优先参与临床试验。第六个问题是，贝伐单抗治疗不是针对肿瘤细胞，而是结合血液中的游离VEGF。其联合化疗有协同作用，但安罗替尼有抗肿瘤作用，而且是多靶点的小分子TKI，如果患者没有安罗替尼禁忌症，换药问题不大。而需要这部分的患者仍优先参与临床试验。第六个问题是，贝伐单抗治疗不是针对肿瘤细胞，而是结合血液中的游离VEGF。其联合化疗有协同作用，但安罗替尼有抗肿瘤作用，而且是多靶点的小分子TKI，如果患者没有安罗替尼禁忌症，换药问题不大。