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前言
本周,上海艾瑞斯宣布,我国独创的第三代代表性皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)艾维沙(甲磺酸沃美替尼,以下简称“沃美替尼”))一线治疗局部晚期或转移性非EGFR敏感突变的小细胞肺癌()一项国家多中心、随机对照、双盲III期临床研究()达到主要终点,与第一代EGFR-TKI吉非替尼相比( 无进展生存期(易瑞沙治疗组和沃美替尼治疗组的PFS)均显着延长,两组差异具有显着的统计学意义和临床意义。
EGFR敏感突变的一线治疗仍有巨大的未满足临床需求
EGFR-TKI 已成为晚期 EGFR 敏感突变的标准一线治疗。第一、二、三代EGFR-TKI药物已被我国权威肺癌诊疗指南推荐。
中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021年版)1推荐的晚期肺癌靶向治疗
第三代EGFR-TKI在作用于敏感突变的同时,也可以克服第一代和第二代EGFR TKI治疗后出现的EGFR突变,对中枢神经系统(CNS)的治疗也显示出良好的效果转移。第三代EGFR TKI的PFS获益和总生存期(OS)获益优于第一代药物。中位 PFS 延长 8.7 个月(18.9 个月 vs. 10.2 个月,HR=0.46),OS 延长< @6.8 个月(38.6 个月 vs 31.8 个月,HR =0.80)2、3.
第三代EGFR-TKI奥希替尼(蓝线)一线治疗比第一代EGFR-TKI(红线)带来更大的生存获益2、3
然而,奥希替尼的一种代谢产物对EGFR-WT(野生型)的选择性相对较低,对野生型EGFR(IC 50 33nm)有很强的抑制作用。因此,奥希替尼治疗引起的皮疹、腹泻的发生率还是比较高的。
奥希替尼代谢物对EGFR-WT的选择性较低,皮疹和腹泻的发生率仍然较高
该研究的主要研究者、中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院石元凯教授指出,EGFR基因敏感突变患者的一线治疗仍有未满足的需求;随着未来研究具体数据的公布,沃美替尼将再次验证其在晚期肺癌治疗中的良好疗效和安全性,为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性患者提供了新的一线治疗选择。
治疗晚期EGFR突变的优异疗效和安全性
沃美替尼是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI药物,是我国独创的国家1类创新药物。今年3月,沃美替尼在中国获批用于治疗EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性成人患者,经检测证实存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性成年患者。推荐的每日剂量为80mg。批准的适应症写入《中国IV期原发性肺癌治疗指南(2021年版)》1和《中国肺癌脑转移治疗指南(2021年版)》4。
甲磺酸沃美替尼今年3月获批用于治疗晚期肺癌
的 IIb 研究包括 ECOG PS 评分为 2 (4%) 和原发突变 (3%) 的患者。有突变(38%)和基线CNS转移(48%)的患者比例相对较高;接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/6%。石元凯教授说:“在人口比例较高且之前接受过2线及以上治疗,且近半数(48%)患者有基线CNS转移的情况下,客观缓解率(ORR)为仍高达74%(163/220,[95% CI 68-80]),疾病控制率(DCR)高达94%(206/220,[95% CI 90-97]),中位 PFS 达到 9. 6 个月(95% CI 8.2–9.7),疗效数据令人鼓舞。”
在 IIb 期研究中,26% 的患者观察到 ≥ 3 级不良事件(AE),其中 11% 与治疗相关,并且每个单次≥ 3 级治疗相关不良事件不高于 1%。治疗相关性腹泻和皮疹的发生率相对较低,分别为 5% 和 7%,均为 1 至 2 级,反映了沃美替尼对 EGFR 野生型的高选择性。最常见的≥3级治疗相关不良反应主要是天冬氨酸转氨酶升高(1%)、丙氨酸转氨酶升高(1%)和γ谷氨酰转肽酶升高(1%)。未发现意外事件 特殊不良事件。
结构创新带来更好的疗效和更好的安全性
沃美替尼本身独特的药物结构是其卓越临床疗效的基础。的结构比更创新,引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构,疏水性强,由EGFR ATP结合区的疏水性氨基酸L792和M793组成。凹形疏水口袋具有更高的亲和力,可以提高药物本身的活性。
此外,伏米替尼及其主要代谢产物具有较高的抗肿瘤活性,均能“入脑”,其抗肿瘤作用具有高度选择性,为临床应用奠定了安全基础。
伏米替尼及其代谢物“双重入脑”,两者都具有高度选择性
因此,沃美替尼创新性地引入了三氟乙氧基吡啶结构,使其具有抗肿瘤双重活性(原型和主要代谢物均具有高活性)和高度选择性(对EGFR-WT的选择性优于EGFR- WT)。高)、更好的安全性(代谢产物不会引起明显的额外安全问题)和更好的药物分布(高肺浓度,原型和代谢物都进入大脑)。
关于研究
该研究是一项随机、双盲、阳性对照、多中心的III期临床研究,旨在比较甲磺酸沃美替尼()和吉非替尼在局部晚期或转移性EGFR敏感突变的一线治疗中的疗效。细胞肺癌患者的有效性和安全性。该研究在国内 55 个研究中心进行。共纳入 358 例晚期 EGFR 突变患者,随机接受伏米替尼 80mg/d 或吉非替尼/d 的一线治疗,直至疾病进展或因其他原因退出。研究的主要终点是 PFS,次要终点包括 ORR、OS 和安全性。
据埃利斯介绍,该研究的具体数据将在未来的国际学术会议上正式公布。希望该研究成果能为第三代EGFR-TKI治疗晚期EGFR敏感突变带来新的突破。
参考:
1. 中国医师协会肿瘤学分会、中华医疗国际交流促进会肿瘤内科分会。中国IV期原发性肺癌治疗指南(2021版)[J].中国肿瘤学杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/112-.
2.J.-C. 等,在EGFR-非---细胞肺中;N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/
3.SS et al., with in, EGFR-; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/
4.中华医学会肿瘤学分会、中华医药国际交流促进会肿瘤内科分会。中国肺癌脑转移治疗指南(2021版)[J].中国肿瘤学杂志, 2021, 43(3) :269-281.DOI:10.3760/112-.
5. Shi, Hu,, et al., and of () 在 EGFR 非细胞肺中:a 2b,, -arm, open-。医学。26, 2021. DOI : (20)-0
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