替莫唑胺药物中的鸟嘌呤是什么(替莫唑胺引起的DNA损伤)

替莫唑胺已被医学专家确定为治疗垂体腺瘤的药物，也用于其他脑部恶性肿瘤，疗效显著。替莫唑胺是治疗催乳素和促肾上腺皮质细胞瘤的最佳药物。同时，50%的这两种肿瘤患者对替莫洛胺反应良好。在替莫唑胺的疗效评价中，06-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)和褪黑素(MSH)的活性状态是重要的评价标准，但二者都不能独立决定治疗策略。如果肿瘤生长不能通过放疗或手术控制，替莫唑胺被认为是治疗垂体腺瘤和其他恶性肿瘤的首选药物。替莫唑胺能否在化疗前使用仍有争议。

临床上，垂体瘤具有进展快、占用空间大的特点，各种治疗方法都不能有效控制其进展。一些恶性垂体瘤可能有远处转移。因此，在肿瘤快速进展之前，尽早诊断并采取积极有效的治疗尤为重要。替莫唑胺作为一种口服化疗药物，广泛应用于恶性胶质瘤的治疗。然而，在过去的几十年里，它被广泛用于治疗垂体瘤，进展迅速。2006年，第一篇关于替莫唑胺作为垂体瘤治疗最后手段的报道出现。从那以后，就有了关于这方面的国际报告，后来的报告指出替莫唑胺的疗效是持续的。

替莫唑胺主要依靠药物成分中的鸟嘌呤干扰基因转录发挥功效，但06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)可以转移烷基修复DNA损伤。如果06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)缺失，受损的DNA就无法修复，甲基胍在下一次DNA复制中与胸腺嘧啶配对，就会触发DNA的错配修复机制。这种机制的触发只会导致胸腺嘧啶插入不正确。这些无效的修复只会导致脱氧核糖核酸链断裂，从而激活凋亡或衰老样生长停滞。

替莫唑胺引起的DNA损伤

替莫唑胺是最常用的化疗烷化剂。替莫唑胺是一种口服第二代烷化剂咪唑四嗪衍生物，通过破坏肿瘤细胞的DNA杀死肿瘤。胶质瘤组织中脱氧核糖核酸损伤修复酶O6-甲基鸟嘌呤脱氧核糖核酸甲基转移酶(MGMT)的表达与肿瘤对替莫唑胺的敏感性有关。细胞修复DNA鸟嘌呤O6位烷基化基团的能力取决于MGMT在细胞中的表达，而MGMT基因启动子区的甲基化状态决定了MGMT的表达。

因此，检测MGMT基因启动子区甲基化状态已成为评价胶质瘤患者对替莫唑胺敏感性的主要手段。但临床上发现，MGMT基因启动子区甲基化程度相似的胶质瘤患者对替莫唑胺的敏感性仍存在一定的个体化差异。一方面可能与甲基化程度有关，即甲基化的量。另一方面，可能MGMT并不是唯一的DNA损伤修复机制。

替莫唑胺引起的DNA损伤一般分为重大损伤和轻微损伤。大部分损伤发生在鸟嘌呤的O6位点和鸟嘌呤的N7/N3位点。次生损害主要发生在腺嘌呤的N1和胞嘧啶的N3。主要受损的MGMT蛋白是唯一能去除鸟嘌呤O6位烷基加合物的蛋白，这种加合物通常在突变前被去除。