奈达尼可减少肿瘤生长(奈达尼可克服免疫治疗的耐药性)

奈达尼抑制Pca细胞的体外增殖

选择不同的Pca细胞系如LNCaP、PC3、22RV1、DU145进行实验。数据显示，奈达尼在不同细胞系中的IC50值在0.87和2.54之间变化。然后用三种不同浓度的奈达尼处理Pca细胞。体外活性试验表明，尼达替尼抑制了这些细胞的增殖，表明尼达替尼能够抑制这些细胞的增殖。印楝素的抗肿瘤作用可能与其选择性抗泛素受体TKI活性有关。

硝苯地平被认为是TKs的抑制剂，它与激酶结构域的N端和c端间隙中的atp结合位点结合。在药理学上，nidab可以抑制TKs，包括VEGFR的所有三种亚型(IC50，13-34 nmol/L)，PDGFR抑制剂和PDGFR抑制剂(IC50，59和65nmol/l)，以及FGFR 1，2和3型(IC50，69，37和108)在用3种不同剂量的nidab治疗后，没有观察到前列腺癌细胞的明显死亡。相反，在治疗后2天内，细胞继续增殖，然后细胞增殖停止。与增殖实验结果一致，奈达尼处理抑制了PI3K下游蛋白的表达，包括CDC42、磷-Akt和磷-ERK1/2。尼得那非治疗也降低了细胞周期蛋白D1的表达。

内聚力的激活介导对奈达尼的获得性抗性。

为了阐明Pca对奈达尼获得性耐药的潜在机制，本研究通过将细胞暴露于三种不同的奈达尼，建立了不同的获得性耐药细胞系。在用Nidal治疗四周后，所有Pca细胞对Nidal显示出显著的抗性。蛋白质印迹显示，与未处理的细胞相比，在所有测试的细胞系中，连环蛋白的表达显著增加。这与连环蛋白是一种帮助细胞粘附和连接的分子有关。

在显微镜下观察Nidanib细胞，呈现胞内现象，即一个或多个活细胞存在于其他细胞中，或多个细胞依次被吞噬。这些结构与其他研究中发现的相似。值得注意的是，吞噬细胞在形态上转化为吞噬细胞样细胞，具有伪足和多极形态。在荧光显微镜下，RhoA在nintedanb耐药的Pca细胞中呈阳性表达，这是一种嵌入式标志。此外，用Nidanib处理的Pca细胞的细胞大小和细胞核显著增加。

综上所述，这些结果表明用Nidanib处理的Pca细胞可能导致包埋。因此，在接下来的实验中，我们只选择了雄激素受体阳性的22RV1和雄激素受体阴性的DU145两种Pca细胞系，来进一步研究nidab诱导的内醇化机制。

奈达治疗后Pca细胞的Rho/ROCK和E-钙粘蛋白增加。

我们已经确定内切核酸酶受RhoA/ROCK1/2信号通路和E-钙粘蛋白的调节。因此，我们分析了RhoA和ROCK1/2在Pca细胞中的表达，发现在Nidanib处理22RV1和DU145细胞后，RhoA、ROCK1和ROCK2的表达增加。这项研究还评估了奈达普尼治疗后Pca细胞中E-钙粘蛋白的表达。结果表明，上皮钙粘蛋白的表达也明显增加。因为E-钙粘蛋白是包埋现象的另一个生物标志物，所以E-钙粘蛋白的水平同时升高。虽然PC3是一个Pca细胞系，具有PTEN的深度缺失和Akt的激活，但在PC3细胞用奈达尼治疗后，ROCK1/2和E-钙粘蛋白的表达仍然增加。

奈达尼抑制Pca细胞中的FGFR，并抑制其下游途径的激活，包括PI3K。结果表明，奈达尼抑制22RV1和DU145细胞(PI3K下游)中CDC42、Akt和ERK1/2的表达。此外，当PI3K抑制剂buparlisib处理细胞时，CDC42被抑制。然而，Akt或ERK1/2被抑制的细胞没有经历内切，也没有表现出ROCK1/2或E-钙粘蛋白表达增加。因此，我们推测nidab可以通过CDC42途径诱导内源性烯醇解。

因此，Pca用CDC42抑制剂细胞处理，内埋形态学发育处理2周后，ROCK1/2和E-钙粘蛋白的表达增加。此外，通过增加ROCK1/2CDC42敲除和钙粘蛋白的表达也观察到细胞。随后，CDC42被转染细胞在Pca中过度表达。结果表明，当CDC42过度表达时，ROCK1/2的表达降低，这在用ROCK1/2抑制剂Y-27632处理的细胞中也观察到。E-钙粘蛋白在CDC42过度表达的细胞中的表达也降低。此外，与对照组相比，过度表达CDC42的细胞中构巢蛋白相关内产物被显著抑制(P0.05)。因此，PI3K/CDC42负调控ROCK1/2和E-钙粘蛋白的表达。

研究了奈达尼诱导的核酸内切酶对细胞侵袭的影响。随着治疗时间的延长(8周)，细胞数量不断减少，内切、凋亡、坏死等现象频繁发生，直至细胞产生耐药性，从而避免细胞死亡。培养传代匹配的耐药Pca细胞作为对照，经Transwell侵袭实验显示，耐尼达尼的Pca细胞的侵袭能力明显提高(P0.05)。

小鼠Pca异种移植瘤内切除

为了进一步研究奈达尼在前列腺癌细胞形成中的作用，我们通过皮下注射DU145细胞制备了小鼠异种移植瘤。在用奈达尼治疗的小鼠中观察到，与用安慰剂治疗的小鼠相比，奈达尼可以减少肿瘤生长。包含IHC表明，在奈达尼治疗的肿瘤中，E-钙粘蛋白的表达增加并受到控制，而在奈达尼治疗的肿瘤中，CDC42的表达显著降低。这些结果与体外细胞系一致，获得的数据表明nidab可能通过上调钙粘蛋白和ROCK1/2信号通路诱导内吞的表达。一盒奈达尼多少钱？一个盒子里有多少药丸？你一次需要吃多少药丸？你想在饭前还是饭后吃？安图为您提供药品购买和用药的详细说明。详情请扫码咨询：

奈达尼可克服免疫治疗的耐药性

免疫治疗耐药是一个多因素的因素，肿瘤免疫微环境的改变是耐药的重要原因。在微环境中，血管系统负责肿瘤营养供给、免疫细胞传递、免疫抑制等多种功能。因此，血管正常化的抗血管治疗也被认为是抵抗免疫耐药的重要原因，由此延伸的各种临床研究也取得了初步的临床结果。

VARGADO研究纳入了40例一线化疗和二线免疫抑制剂治疗后出现耐药性的患者，入选患者接受了抗血管靶向药物奈达尼多西他赛治疗。分析时(数据截止日期：2019年8月1日)，中位随访时间为7.1个月，接受治疗患者的中位PFS为7.2个月(95% CI: 2.9-8.7)。29例患者可评价疗效，显示部分缓解率(PR)为45%，疾病控制率(DCR)为86%。

43%的患者发生了3的治疗相关紧急不良事件。48%的患者发生了严重的治疗相关紧急不良事件；30%的患者因发生与治疗相关的紧急不良反应而停止治疗。奈达尼是一种口服小分子激酶抑制剂，由德国柏林Ingelheim公司研发生产，可同时阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的信号转导通路。