三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物的疗效越来越好

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。在我国，结直肠癌的发病率分别在男性和女性中排名第四和第三。近一半的患者被诊断为晚期或手术后复发转移。在晚期疾病状态下，这些患者的治疗策略是基于化疗的综合治疗。与最佳支持治疗相比，可显着延长生存期，提高生活质量。近两年，随着肿瘤分子靶向研究的不断深入，靶向药物的疗效越来越好，副作用也越来越少，给了临床医生和患者更多的治疗选择。我们来看看大肠。目前治疗癌症的药物有哪些？

结直肠癌整理治疗方案

（1）建议治疗前检测肿瘤K-ras、N-ras、BRAF基因状态，不建议将EGFR作为常规检查项目。

（2）对于能够耐受化疗的转移性结直肠癌患者，应将联合化疗作为二线治疗。推荐以下化疗方案：或，或联合西妥昔单抗（推荐用于K-ras、N- ras、BRAF 基因野生型患者），或，或与贝伐单抗联合使用。

（3）三线以上化疗患者建议尝试靶向药物或参与临床试验。二线治疗未选择靶向药物的患者，也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗.

（4）三线及以上标准系统治疗失败的患者推荐瑞戈非尼或参加临床试验。二线治疗未选择靶向药物的患者，伊立替康联合西药也可（推荐用于 K-ras、N-ras、BRAF 基因野生型）治疗。

（5）对于不能耐受联合化疗的患者，推荐氟尿嘧啶+亚叶酸方案或单独使用卡培他滨，或联合靶向药物。不适合氟尿嘧啶+亚叶酸方案的晚期结直肠癌患者可以考虑雷替曲塞单药治疗。

（6）姑息治疗4-6个月病情稳定但仍无R0切除机会的患者，可考虑维持治疗（如使用毒性较小的氟尿嘧啶+亚叶酸，或卡培他滨单药治疗）靶向治疗或暂停全身系统治疗）以降低联合化疗的毒性。

（7）BRAF基因突变的患者，如果一般情况良好，可以考虑一线治疗或与贝伐珠单抗联合治疗。

（8）如果晚期患者全身情况或器官功能较差，建议最好的支持治疗。

（9） 如果转移仅限于肝和/或肺，参考肝转移和肺转移治疗原则。

(10） 对于局部复发的结直肠癌，建议多学科综合评估，确定是否有切除或放疗的机会。如果只适合化疗，上述晚期患者的药物治疗原则应用过的。

结直肠癌患者化疗方案的选择

目前用于治疗晚期结直肠癌的化疗药物包括：氟尿嘧啶（包括口服

卡培他滨）、奥沙利铂和伊立替康。

诱导疗法

1. 三毒计划

[23]：伊立替康/m2，静脉滴注，d1；奥沙利铂 85 mg/m2，静脉滴注，d1；LV 400 mg/m2，静脉滴注，d1；5-FU 1 600 mg/(m2·d)×2 d 连续静脉输注（共3 200 mg/m2，48小时输注），从第一天开始。每 2 周重复一次。

2. 两药计划

（1） 基于奥沙利铂的计划，例如，有关详细信息，请参阅结肠癌的辅助治疗。

（2） 基于伊立替康的方案：伊立替康 180 mg/m2，静脉滴注 2 小时，d1；LV 400 mg/m2，静脉滴注 2 小时，d1；5-FU 400 mg/m2，静脉推注， d1，然后 2 400 mg/m2，连续静脉输注 46 至 48 小时。每 2 周重复一次。

3. 单药计划

如果患者不能耐受强初始治疗，输注5-FU/LV或卡培他滨（详见辅助治疗），或单药伊立替康（伊立替康125 mg/m2，静脉滴注30～90分钟，d1、 d8，每3周重复一次；或伊立替康300-350 mg/m2，静脉滴注30-90分钟，d1，每3周重复一次）。或伊立替康180 mg/m2，静滴2小时，d1，每2周重复一次。

如经上述治疗后患者全身情况未见好转，应给予最佳支持治疗。

二次保养处理

试验结果表明，在接受一线治疗的转移性结直肠癌患者中，间歇使用奥沙利铂的“停药”策略可以降低神经毒性，但不影响总生存期[26]。因此，在使用双药联合化疗3～6个月后，如疾病CR/PR/SD、不良反应较大的奥沙利铂或伊立替康可停药，继续计划中的其他药物维持治疗. 直至肿瘤进展，无进展生存期可延长，但总体生存获益不明显。

三种二、三线和后续化疗方案

二线化疗的选择取决于一线治疗。基于奥沙利铂和基于伊立替康的方案可以作为二线治疗。根据患者的身体状况，选择单一药物或联合治疗方案。

建议接受三线或以上化疗的患者尝试靶向药物或参与临床试验。二线治疗未选择靶向药物的患者，也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。

结直肠癌的靶向治疗

截至目前，国内外已获批的大肠癌靶向和免疫治疗药物名单：

1.贝伐单抗

通用名称：阿瓦斯汀

英文名：

分子结构名称： 贝伐单抗

主要适应症：结直肠癌

产地：罗氏

贝伐单抗 (®) 是一种重组人源化单克隆抗体。2004 年 2 月 26 日获得 FDA 批准，是美国批准上市的第一种抑制肿瘤血管生成的药物。

贝伐单抗作为单药疗效较差，通常建议与化疗联合使用。

联合化疗方案：IFL，和；剂量：5mg/kg（2周方案）和7.5mg/kg（3周方案）。

IFL方案联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌使OS从15.6个月提高到20.3个月（研究）。

作为一线治疗，贝伐珠单抗联合方案有效率58.7%，PFS 10.3个月（研究）。

贝伐单抗联合或作为一线治疗，PFS达到11.3个月，OS达到31.2个月（研究）。

2.西妥昔单抗

通用名称：爱必妥

英文名称： FOR

分子结构名称：西妥昔单抗

主要适应症：结直肠癌

产地：德国里昂默克

西妥昔单抗治疗前必须进行RAS基因检测，西妥昔单抗可用于所有野生型患者。西妥昔单抗单药有效率仅为20%左右，通常建议与化疗联合使用。

和; 剂量：第一次给药后每周/平方米/平方米。

在野生型 RAS 患者中，西妥昔单抗的组合或方案导致 PFS 和 OS 显着长于单独化疗。

3.瑞戈菲尼

通用名称：白万果

英文名：

分子结构名称：

主要适应症：转移性结直肠癌

产地：美国拜耳

适用人群：2012年9月，获FDA批准用于治疗晚期结肠癌。2017年5月，我国CFDA也批准瑞戈非尼用于既往基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，以及既往或不适合的抗VEGF治疗。, 接受抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。

4.（帕尼单抗）

通用名称：维克提比

英文名：

分子结构名称：帕尼单抗

主要适应症：转移性结直肠癌

产地：美国安进

大肠癌治疗药物（）帕尼单抗是首个针对表皮生长因子受体（EGFR）的全人源化单克隆抗体。2005年7月，获得FDA快速通道批准资格。2005年底，安进与其合作公司共同向FDA提交申请，批准该产品的生物制剂用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。

5.Ziv-(阿波西普)

英文名称：（ziv-for）

分子结构名称：阿柏西普

主要适应症：转移性结直肠癌

产地：赛诺菲

阿柏西普于2012年被美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌。它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤营养供应，从而抑制肿瘤增殖。

它与体内循环的 VEGF 结合，起到“VEGF 陷阱”的作用。因此，它分别抑制血管内皮生长因子亚型 VEGF-A 和 VEGF-B 和胎盘生长因子 (PGF) 的活性，并分别抑制绒毛膜囊肿或肿瘤中新血管的生长。可以说，目的是“饿死”肿瘤组织。

6. ()

英文名：

分子结构名称：

主要适应症：结直肠癌

产地：礼来公司

2014年先后被美国FDA批准用于治疗胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

随着肿瘤组织的生长，它会经历在肿瘤组织周围形成新血管的过程，将营养物质输送到肿瘤细胞。因此，抑制这一过程可以抑制大多数肿瘤的增殖。见下图：

它是一种单克隆抗体药物，主要与血管内皮生长因子受体()结合，抑制肿瘤周围新生血管的形成，抑制肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤增殖的效果。

7.呋喹替尼

商品名称： 爱优特

适用症状：9月5日在中国获批用于治疗既往氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往或不适合的抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS）野生型）转移性 CRC 患者。

中国制造

呋喹替尼是国产高选择性长效抑制剂，作用机制与相似。呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中有效。因此，以前治疗失败的结肠癌患者可以选择使用它。

7.

英文名：

分子结构名称：纳武单抗

主要适应症：结直肠癌

产地：美国百时美施贵宝

小野制药（Ono）与百时美施贵宝（BMS）联合研发，2014年7月获得日本药品和医疗器械机构（PMDA）批准，2014年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准, 2015 2018年6月获得欧洲药品监督管理局（EMA）批准，2018年6月获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，日本小野制药、美国百时美施贵宝销售美国、欧洲和中国 它以商品名 ® 出售。

大肠癌治疗的最新进展

1TAS-102 ()

它是一种口服化疗药物，由抗肿瘤核苷类似物 FTD（三氟胸苷）和胸苷磷酸化酶抑制剂 TPI 组成。

贝伐珠单抗治疗TT-B组的.2个月，明显高于卡培他滨+贝伐珠单抗CB组7.8个月。显着提高晚期结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。

2三药联合方案突破性疗法的好处是什么？

,三药联合西妥昔单抗对于BRAF突变患者来说是一个很大的改变，因为多项研究表明BRAF抑制剂和MEK抑制剂三药联合在难治性患者中有明显的反应率超过30%，这是闻所未闻。

最近在2018年胃肠癌世界大会上公布的数据显示，三药联合不仅反应率高，而且PFS和OS也很长。这就是在一线治疗中开展试验的原因。有趣的是，这个三联体不含细胞毒性靶向药物。这说明它可以巧妙地识别肿瘤分子，在不产生很大毒性的情况下产生显着的临床效果。

3 免疫治疗有哪些进展？

对于MSI-H肿瘤，联合用药有机会获得一线治疗，因为疗效数据似乎很有说服力。

对于微卫星稳定的肿瘤，我们是否应该将免疫疗法与标准化疗-/贝伐单抗联合使用。

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