马昔腾坦和波生坦片一起吃

时间：2021.11.15作者： 浏览次数：356

肺动脉高压定义是静息状态下，肺平均动脉压＞25 mmHg或运动时，＞30 mmHg。肺血管阻力持续不断的增加，最终可能导致右心衰竭。如果不及时治疗可能会危及生命。

根据病理生理、临床表现和治疗策略，世界卫生组织（WHO）将肺动脉高压分为5类。

?第一类包括特发性肺动脉高压以及结缔组织疾病、艾森曼格综合征、肝脏疾病、HIV 等疾病相关性肺动脉高压；

?第二类左心疾病（瓣膜性心脏病、心肌病、缺血性心脏病等）相关性肺动脉高压；

?第三类呼吸系统疾病或低氧相关性肺动脉高压；

?第四类血栓或栓塞性肺动脉高压；

?第五类不明原因和（或）多种因素相关肺动脉高压；

图1 动脉导管未闭引起的严重肺动脉高压

肺动脉高压的诊断

建议对疑诊肺高血压的患者首先考虑常见疾病如第二大类的左心疾病和第三大类的呼吸系统疾病，然后考虑慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH），最后考虑PAH和未知因素所致。对疑诊PAH的患者应考虑相关疾病和/或危险因素导致的可能，仔细查找有无家族史、先天性心脏病、结缔组织病、HIV感染、门脉高压、与肺动脉高压有关的药物服用史和毒物接触史等。肺高血压的诊断流程见图1。

CTEPH：慢性血栓栓塞性肺高血压，CTPA：CT肺动脉造影，mPAP：肺动脉平均压，PAWP：肺小动脉楔压，PVR：肺血管阻力，PAH：肺动脉高压，HIV：人类免疫缺陷病毒，PVOD：肺静脉闭塞病，PCH：肺毛细血管瘤；1 mmHg=0.133 kPa

图1 肺高血压诊断流程图（点击查看大图）

治疗

引起肺动脉高压的疾病多种多样，故治疗也存在一定差异性。常用的治疗方法和治疗药物如下：

1. 一般性治疗

（1）避孕：

肺高血压患者妊娠期病死率显著升高，生育期女性患者应严格避孕。尽管急性肺血管扩张试验阳性IPAH患者的妊娠安全性已有明显改善，但仍应在肺血管疾病专科和产科医师的严密随访下进行，剖宫产为此类患者首选方案。

（2）康复和运动训练：

病情相对稳定的患者应进行适度运动和康复训练，有助于提高运动耐量、心肺功能和改善生活质量。建议在有经验的心脏或呼吸病中心接受康复训练，运动以不引起明显气短、眩晕、胸痛为宜。

（3）择期手术：

择期手术会增加肺高血压患者病情恶化的风险，应尽可能采用局部或区域阻滞麻醉，避免全身麻醉，尤其是需气管插管的全身麻醉手术。

（4）预防感染：

感染可导致肺高血压患者病情加重，推荐在秋冬交替季节接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗，降低肺部感染发生风险。

（5）其他

肺高血压患者易产生不同程度的焦虑和/或抑郁状态，应充分考虑并评估患者的精神心理状态，鼓励家属给予心理支持，必要时请专科医师进行干预和疏导。

约1/4的肺高血压患者在飞行过程中会出现低氧状态（定义为指尖氧饱和度<85%）。因

此WHO心功能较差（Ⅲ、Ⅳ级）或动脉血氧分压<60mmHg时需谨慎飞行或在飞行过程中有氧气支持。此外，肺高血压患者应避免前往高海拔（1500~2000 m以上）地区或低氧环境。

2. 支持性治疗

（1）口服抗凝药：

CTEPH患者需终生抗凝，IPAH、遗传性PAH和减肥药相关PAH如无抗凝禁忌证可考虑长期抗凝治疗，而其他类型肺高血压尚无证据支持抗凝治疗可使患者获益。但合并矛盾性栓塞的艾森曼格综合征以及合并肺动脉原位血栓形成的患者需酌情抗凝治疗。

（2）利尿剂：

失代偿右心衰竭往往合并水钠潴留，表现为中心静脉压升高、肝淤血、腹水和外周水肿。利尿剂可有效改善上述症状。临床中对容量不足，尤其心导管测定右心房压力偏低，超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低的患者，应谨慎使用利尿剂。常用利尿剂包括襻利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。血管加压素V2受体拮抗剂在此类患者中尚缺乏循证医学证据，需在有经验的中心严密监测下使用。应用利尿剂时应监测肾功能和血生化指标避免出现电解质紊乱和血容量下降引起的肾前性肾功能不全。

（3）吸氧：

当外周血氧饱和度<91%或动脉血氧分压<60mmHg时建议吸氧，使血氧饱和度>92%。

（4）地高辛和其他心血管药物：

地高辛可改善PAH患者心输出量，但长期疗效尚不清楚。对合并快速型房性心律失常患者可考虑应用地高辛控制心室率。除左心疾病所致肺高血压外，不建议对其他类型肺高血压患者应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和伊伐布雷定等药物。特殊情况需应用时应严密监测患者血压、心率和症状，避免PAH靶向药物和上述药物合用产生严重不良反应。

（5）铁剂：

缺铁在PAH患者中较为普遍，其可使PAH患者运动耐量下降，病死率增加，并且这种铁

缺乏与贫血无关。铁缺乏患者可考虑铁替代治疗，推荐静脉注射铁剂。

3. 钙通道阻滞剂治疗

只有急性肺血管扩张试验阳性的PAH患者可单独使用大剂量钙通道阻滞剂治疗，心率偏快首选地尔硫，心率偏慢则首选硝苯地平或氨氯地平。治疗此类PAH患者所需靶剂量往往较大：硝苯地平120~240 mg/d，地尔硫240~720 mg/d，氨氯地平20 mg/d。先给予常规起始剂量，观察患者血压、心律、心率、心电图及症状变化，逐渐增加至最大耐受剂量，并定期随访。至少每3个月1次超声心动图检查。建议服药1年后复查右心导管，如患者WHO心功能稳定在Ⅰ、Ⅱ级，右心结构和功能基本正常，右心导管测定肺动脉压力正常或接近正常（mPAP≤30 mmHg），可判断患者对钙通道阻滞剂治疗持续敏感，可继续长期治疗。如不满足上述标准，需考虑逐渐转换为PAH靶向药物治疗。

4. PAH靶向药物治疗

（1）内皮素受体拮抗剂：

内皮素系统异常激活是PAH发生发展的重要机制之一。内皮素-1主要通过与肺血管壁上的内皮素受体A和B结合发挥肺血管收缩和促平滑肌细胞有丝分裂的作用。内皮素受体拮抗剂通过阻断内皮素-内皮素受体信号传导发挥治疗PAH的作用。需注意，由于内皮素受体拮抗剂有潜在致畸作用，服用此类药物需严格避孕。常用的药物有波生坦、安立生坦、马昔腾坦。

①波生坦，一种双重内皮素受体拮抗剂，可同时拮抗内皮素A和B受体。治疗期间应监测肝功能和血常规，尤其是治疗开始时的前3~6个月。

②安立生坦，一种高选择性内皮素A，受体拮抗剂。服用安立生坦无需常规监测肝功能。

③马昔腾坦，一种新型组织靶向性并具有高度亲脂性的双重内皮素受体拮抗剂。严重不良反应为贫血，需严密监测血常规，无需常规监测肝功能。

（2）5 型磷酸二酯酶抑制剂

肺血管包含大量5型磷酸二酯酶，而5型磷酸二酯酶是环磷酸鸟苷（cGMP）的降解酶，其抑制剂可通过NO/cGMP通路发挥血管舒张作用。目前5型磷酸二酯酶抑制剂主要包括西地那非、他达拉非和伐地那非。

①西地那非，首个批准用于PAH治疗的5型磷酸二酯酶抑制剂，多项随机对照试验证实了其治疗PAH的有效性和安全性。具有剂量依赖性，绝大部分患者可逐渐耐受。

②他达拉非，目前上市的5型磷酸二酯酶抑制剂中唯一的长效制剂。他达拉非的不良反应与西地那非相似。

③伐地那非，一种高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，伐地那非的不良反应与西地那非

类似。

使用5型磷酸二酯酶抑制剂过程中应避免与硝酸酯类和鸟苷酸环化酶激动剂等药物合用，以免引起严重低血压。

（3）鸟苷酸环化酶激动剂

利奥西呱，一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可单独或与NO协同提高血浆中cGMP水平。利奥西呱是目前唯一具备PAH 和CTEPH 双适应证的靶向药物。

利奥西呱禁忌与5型磷酸二酯酶抑制剂联用，既往反复咯血的患者慎用。

（4）前列环素类药物

前列环素可刺激腺苷酸环化酶，使平滑肌细胞内cAMP浓度升高，进而扩张血管。前列环素是目前最强力的内源性血小板聚集抑制剂，且具有细胞保护和抗增殖作用。研究发现PAH患者肺动脉中前列环素合成酶表达减少且尿中前列环素代谢产物降低，表明PAH患者前列环素代谢通路下调。已有多种人工合成的前列环素用于治疗PAH，这些药物尽管药代动力学特征不同，但药效学作用相似。

①依前列醇，首个人工合成的前列环素类似物，半衰期短（3~5 min），需要应用持续输注装置通过深静脉持续泵入。依前列醇是目前唯一经随机对照试验证实可降低PAH病死率的药物，可将死亡风险降低70%。目前已有改良的依前列醇剂型，室温下稳定时间明显延长（可达8~12 h）。

②伊洛前列素，一种化学性质稳定的前列环素类似物，为可雾化吸入剂型，也可静脉

泵入。

③曲前列尼尔，一种在室温下相对稳定、半衰期较长的人工合成前列环素。曲前列尼尔有多种剂型，可通过皮下或静脉持续注射，也可通过吸入或口服给药。

④贝前列素，首个化学性质稳定的口服前列环素类似物，目前已在韩国和日本获得治疗PAH适应证。

⑤司来帕格，一种口服选择性前列环素IP受体激动剂，尽管其与其代谢产物具有和内源性前列环素相似的作用模式，但其与前列环素的药理学机制不同。司帕来格的不良反应和其他前列环素类药物相似，主要为头痛和消化系统症状。

（5）靶向药物联合治疗

PAH靶向药物联合应用有序贯联合治疗和起始联合治疗。近年发布的多项随机对照试验结果显示，序贯联合治疗和起始联合治疗均可显著减少PAH患者临床恶化事件发生。除PAH 危险分层为低危的患者、老年患者和疑诊PVOD/PCH患者，危险分层为中危或高危的患者均推荐联合治疗。

不同药物的治疗推荐

2019年CHEST更新指南中，根据不同的分级，对成人肺动脉高压患者的治疗推荐如以下：

表1 未经治疗的WHO功能Ⅱ级成人肺动脉高压患者的治疗推荐