苹果酸舒尼替尼剂量与疗效的关系(苹果酸舒尼替尼心脏毒性的原因)

苹果酸舒尼替尼是一种选择性口服多靶点抑制剂。研究表明，它具有抗血管生成和直接攻击肿瘤细胞两种机制。转移性肾透明细胞癌III期临床试验结果显示，与干扰素-相比，一线应用舒尼替尼可显著提高患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。本研究中由第三方评估的PFS显示舒尼替尼组优于IFN-组(11个月vs.5个月)。

随后，本研究的更新数据显示，两组的最新ORR分别为44%和11%，两组的中位PFS分别为10.8个月和4.1个月。舒尼替尼给患者带来了显著的生存益处。两组患者生活质量对比数据显示，舒尼替尼组患者生活质量明显优于IFN-组。目前，舒尼替尼已成为晚期肾癌的标准一线药物。标准剂量为50毫克，每天口服一次，持续4周，持续2周。但在临床应用中发现，该方案不良反应发生率较高，甚至部分患者对毒性不耐受，影响疗效或停药。

在最近一项探索调整苹果酸舒尼替尼剂量是否能给患者带来益处的研究中，对服用舒尼替尼4周、停药2周、停药1周的患者进行了调整。结果显示，71%接受新方案的患者生存期从33个月延长至75个月。研究者分析了新方案能提高疗效的可能原因：1)原方案需停药2周，时间过长可能导致肿瘤二次生长；2)新方案的给药频率更加兼容，降低了药物毒性引起的剂量降低的发生率。

苹果酸舒尼替尼心脏毒性的原因

苹果酸舒尼替尼，商品名索坦，是一种口服小分子多靶点TKI药，具有抗肿瘤和抗血管生成双重作用。目前获批的适应症有晚期肾癌、晚期胰腺内分泌肿瘤、慢性髓系白血病和胃肠道间质瘤。该药于2007年在中国上市，用于治疗晚期肾癌。舒尼替尼的安全性相对较高，其引起的不良事件基本可控。今天，边肖主要介绍舒尼替尼的心脏毒性。

舒尼替尼常见的心血管副作用包括高血压、QT间期延长、血栓形成、左心室肥厚和心力衰竭。舒尼替尼诱导心脏损伤的完整分子机制仍不清楚。目前已知的主要机制包括抑制VEGFR和PDGFR通路；次要机制包括激活内皮素-1系统，抑制SCFR和AMPK。

(1)抑制VEGFR。VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3均可被舒尼替尼抑制，因此心血管系统对舒尼替尼损伤较其他器官更敏感。(2)抑制血小板衍生生长因子受体。PDGFR是舒尼替尼的靶点，在缺血性损伤的心脏保护中发挥作用，也是压力超负荷下血管生成的必需物质。3)抑制AMPK和线粒体功能。舒尼替尼还可损害心肌细胞和心脏微血管内皮细胞的能量产生。