EGFR突变晚期非小细胞肺癌（OS）患者一线用奥希替尼的中位OS

该研究的最终总生存期（OS）结果于2019年9月28日在ESMO会议上公布。 EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者（ ）使用奥希替尼的中位OS达到38. 6个月 与第一代TKI的31.8个月相比，存活时间延长了6.8个月。这也是继2017年ESMO PFS的阳性结果和2018年JCO CNS的阳性结果之后，终于迎来了备受期待的OS阳性结果。

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研究设计

研究一项随机、双盲、阳性对照研究，该研究包括来自 29 个国家的 556 名患者（超过 60% 的亚洲人）/突变的新诊断晚期患者，并包括稳定 CNS 转移的患者，并按 1:1 随机分配至标准治疗组（吉非替尼/厄洛替尼）和奥希替尼组。在标准治疗组中，在患者疾病进展后进行基因检测。如果发生二次突变，则允许与奥希替尼交叉治疗，奥希替尼组治疗进展。主要终点：PFS（研究者评估，.1)，次要终点：包括OS、ORR、DCR、DoR等）。

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研究成果

1.无进展生存期（PFS）：在2017年9月的ESMO会议上宣布，奥希替尼组显着改善了患者的PFS（18.9月vs 10.2月） ，比第一代 TKI 长 8.7 个月，并将疾病进展或死亡的风险降低 54%。

总生存期（OS）：①9月28日，大会正式公布了研究的OS数据。结果显示，奥希替尼组的 OS 显示出显着改善，具有统计学意义和临床意义（38. June vs. 31. HR 0.779 P=0.@ >0462）. ②这个结果是第一代EGFR靶向药物组中1/3的患者在换组接受奥希替尼治疗时获得的，这个比例也是最高的在所有EGFR-TKI临床研究中均接受奥希替尼二线治疗，尤其困难。而对照组中继续接受第一代EGFR-TKI治疗的患者比例仅为9%。奥希替尼组是对照组的三倍，这意味着一线接受奥希替尼治疗的 PFS 患者中有近 30% 的年龄超过 3 岁。这也给我们留下了一个问题：如何确定奥希替尼 PFS 的长期益处。达纳癌症中心的Jänne博士提出：EGFR敏感突变也应分为“高危”和“低危”人群，以更好地选择一线使用奥希替尼的优势人群。我们期待后续的前瞻性或回顾性临床研究来进一步回答这个问题。奥希替尼组是对照组的三倍，这意味着一线接受奥希替尼治疗的 PFS 患者中有近 30% 的年龄超过 3 岁。这也给我们留下了一个问题：如何确定奥希替尼 PFS 的长期益处。达纳癌症中心的Jänne博士提出：EGFR敏感突变也应分为“高危”和“低危”人群，以更好地选择一线使用奥希替尼的优势人群。我们期待后续的前瞻性或回顾性临床研究来进一步回答这个问题。奥希替尼组是对照组的三倍，这意味着一线接受奥希替尼治疗的 PFS 患者中有近 30% 的年龄超过 3 岁。这也给我们留下了一个问题：如何确定奥希替尼 PFS 的长期益处。达纳癌症中心的Jänne博士提出：EGFR敏感突变也应分为“高危”和“低危”人群，以更好地选择一线使用奥希替尼的优势人群。我们期待后续的前瞻性或回顾性临床研究来进一步回答这个问题。达纳癌症中心的Jänne提出：EGFR敏感突变也应该分为“高危”和“低危”人群，才能更好地选择一线使用奥希替尼的优势人群。我们期待后续的前瞻性或回顾性临床研究来进一步回答这个问题。达纳癌症中心的Jänne提出：EGFR敏感突变也应该分为“高危”和“低危”人群，才能更好地选择一线使用奥希替尼的优势人群。我们期待后续的前瞻性或回顾性临床研究来进一步回答这个问题。

2.特殊人群：对于脑转移患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于标准组（15.2m vs 9.6m HR 0.@ >47 P=0.0009），颅内疾病进展风险降低53%。

3. 安全性：奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中观察到的结果一致。中位暴露时间：奥希替尼：20.7月，标准治疗：11.5个月；奥希替尼组≥3级不良反应发生率低于第一代TKI组，分别为18% vs 29%。

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分析结论

奥希替尼是首个单药一线EGFR抑制剂，可以提高EGFR+患者3年以上的OS，为奥希替尼作为一线标准药物奠定基础。

研究背景

• EGFR 突变是肺癌患者中一种非常常见的基因突变类型。欧美患者的突变率约为10%~15%，亚洲患者高达40%~50%。

• 研究使肺癌的临床治疗进入精准治疗时代。对于EGFR突变患者，与化疗相比，EGFR-TKI显着提高ORR和PFS

• 目前有5个TKI获批用于晚期EGFR突变患者的一线治疗，奥希替尼用于继发突变患者；

• 奥希替尼是第三代、不可逆的口服EGFR-TKI，可有效、选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR-突变

• EGFR-TKI 治疗耐药是不可避免的，8-14 个月后第一代和第二代TKI 出现耐药性。研究证实奥希替尼被用作第一代和第二代TKI治疗后继发耐药的标准治疗方法。

• 除了使用能够克服耐药性的新一代EGFR抑制剂外，治疗策略主要是优化和提高现有EGFR-TKIs的长期疗效，延缓耐药和复发的时间。奥希替尼是第三代EGFR-TKI单药的使用，不仅可以为第一代和第二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治疗耐药患者提供最后一道防线，也是第一与现行标准EGFR-TKI相比，提前一线用药。为患者带来更长的生存时间，临床价值明显。

事实上，根据真实世界的用药数据和研究进展结果报告的数据，只有不到四分之一的晚期患者在EGFR-TKI耐药后发生突变并适合奥希替尼二线治疗。也就是说，奥希替尼作为二线治疗，对人群的获益还是很有限的。与接受二代EGFR-TKI治疗的患者相比，将奥希替尼提升为一线药物对晚期EGFR+患者带来更长的生存获益更为重要，并且还可以降低脑转移的风险。大约 25% 的晚期 EGFR+ 患者在诊断时已发生脑转移。确诊两年后，脑转移患者的比例将增加到40%。这组脑转移患者的中位生存时间通常不到8个月。由于奥希替尼比第一代和第二代EGFR-TKI具有更强的血脑屏障穿透能力，因此对中枢神经系统转移的晚期患者有较好的疗效。

讨论

①研究OS公布的临床意义是什么？

一线接受奥希替尼+治疗的患者生存数据具有统计学意义和临床意义。在这项研究中，对照组也获得了自报告以来EGFR突变患者最长的总生存数据。许多患者在进展后从对照组交叉接受奥希替尼。而且，即使在这种情况下，奥希替尼组的生存时间仍然提高了6.8个月。最终的 OS 分析加强了奥希替尼作为晚期 EGFR 突变患者的一线标准治疗。尽管长期暴露，奥希替尼仍显示出良好且一致的副作用。在本次 ESMO 数据更新中，奥希替尼组的 12 个月 OS 率为 89%，而对照组为 83%。奥希替尼和厄洛替尼/吉非替尼的 24 个月 OS 率分别为 74% 和 59%。在 36 个月时，奥希替尼组中有 28% 的患者仍在使用奥希替尼，而对照组中只有 9% 的患者仍在使用厄洛替尼或吉非替尼。研究结果清楚地表明，我们应该先给予最好的治疗。无论研究组和对照组，30%的患者在病情恶化后没有接受后续治疗，大部分是因为死亡。对于这些患者，一线治疗是他们唯一的机会。研究结果清楚地表明，我们应该先给予最好的治疗。无论研究组和对照组，30%的患者在病情恶化后没有接受后续治疗，大部分是因为死亡。对于这些患者，一线治疗是他们唯一的机会。研究结果清楚地表明，我们应该先给予最好的治疗。无论研究组和对照组，30%的患者在病情恶化后没有接受后续治疗，大部分是因为死亡。对于这些患者，一线治疗是他们唯一的机会。

单从各药的一线数据来看，尘埃落定，奥希替尼在疗效、副作用等诸多方面均优于其他TKI。一线使用奥希替尼的结果对患者来说是个好消息。如何使总生存获益最大化也是争夺最佳治疗顺序的重要组成部分，因为奥希替尼是唯一获批用于耐药患者二线治疗的TKI。如果使用奥希替尼作为一线治疗，疾病进展时将没有可用的 TKI。应该告诉患者，奥希替尼具有总体生存优势，耐受性良好，但当治疗失败时，我们可能会面临更复杂的耐药机制，然后再决定后续的治疗策略。

研究中，在疾病进展后，对照组有31%的患者转入奥希替尼组，占对照组患者接受研究后治疗的47%。这符合我们在现实世界中的预期，因为只有大约 50% 的患者会发生突变并成为奥希替尼治疗的候选者。这个数据能否在一定程度上表明直接使用奥希替尼优于第一代TKI序贯奥希替尼？我们期待有针对性的临床研究告诉我们：是直接一线使用奥希替尼，还是在第一代和第二代TKI后依次使用奥希替尼，哪种方案可以达到最长的OS和最长的治疗持续时间，无需化疗时间（TKI 治疗时间）。从这个角度来说，

②各亚组之间是否具有一致性？

从目前公布的 OS 结果来看，亚洲人和这部分人群有获益的趋势，尽管它们在统计上并不显着。也期待进一步深入分析目前比较关注国家的亚洲人没有明显的OS福利。

③是否会改变临床治疗策略？

并非每个患者都有机会在临床工作中使用它。如果采用序贯治疗，将有不到 25% 的患者有机会接受奥希替尼治疗。多项现实世界的研究也表明了这一点。因此，患者可以先使用最好的药物，或者掷骰子，但掷骰子将失去三分之二的患者使用奥希替尼的机会。这就是为什么我们认为应该首先服用最好的药物。如果能纳入医保，更多的患者将受益。

多项研究数据显示，一线或二代TKI患者中约有50%会发生突变，但在研究中，对照组有31%的患者交叉到奥希替尼组，提示约50%的患者在对照组中。%-31%=19% 的患者在一线使用吉非替尼/厄洛替尼后未能使用奥希替尼。这19%的患者没有使用奥希替尼的原因是什么？从进展到死亡，真的没有时间做基因检测，来不及用奥希替尼吗？在临床实践中，我们在序贯治疗方面做得如何？在患者管理方面，我们还有改进的空间吗？能否及时发现病情的进展？每一个进展中的患者都能及时接受基因检测吗？每位出现的患者都可以使用奥希替尼吗？与临床研究数据的几个百分点的提升和一两个月的延长相比，19%不是一个小数字。我们的每一位医生能否通过改进临床管理和加强凝聚力管理，以更直接的方式使患者受益？给这 19% 的患者一个治疗机会？让每一位患者在最合适的时间使用最合适的药物。教授汇报研究后，来自德纳的帕斯教授也发表评论，高度评价晚期EGFR突变一线治疗的临床价值和研究的巨大成功。一项研究同时达到了多个研究终点。获得最终的 OS 收益确实值得称道。

关于奥希替尼一线使用后的耐药问题。2018年，ESMO发布了奥希替尼一线耐药的初步数据。我们更期待组织和血液匹配耐药数据。虽然现实世界的组织耐药数据分析有很多小样本，但组织耐药机制的分析类似于血液耐药机制，补充了组织转化耐药机制的内容。还是期待大样本组织和血液的耐药性数据分析结果。如何提高奥希替尼的有效性？以往的研究表明，第一代 TKI 联合化疗 PFS 和 OS 是有益的。奥希替尼可以联合化疗和抗血管治疗来提高疗效，降低肿瘤负荷，延缓耐药，或在肿瘤负荷最小时联合局部治疗，达到延缓耐药的目的。如果耐药后出现点突变，可以使用第一代TKI，如果出现相应的靶点，可以尝试奥希替尼联合相应的靶向药物，如奥希替尼联合伏立替尼等，还有一些新的药物（U3-1402 JNJ-372等）也在临床研究中进行探索。这些临床研究也有待观察。如果耐药后出现点突变，可以使用第一代TKI，如果出现相应的靶点，可以尝试奥希替尼联合相应的靶向药物，如奥希替尼联合伏立替尼等，还有一些新的药物（U3-1402 JNJ-372等）也在临床研究中进行探索。这些临床研究也有待观察。如果耐药后出现点突变，可以使用第一代TKI，如果出现相应的靶点，可以尝试奥希替尼联合相应的靶向药物，如奥希替尼联合伏立替尼等，还有一些新的药物（U3-1402 JNJ-372等）也在临床研究中进行探索。这些临床研究也有待观察。