抗血管生成药物贝伐珠单抗与化疗方案联合一线治疗转移性结直肠癌

背景：在转移性结直肠癌患者中，抗血管生成药物贝伐单抗仍缺乏有效的疗效预测因子。本研究旨在评估贝伐珠单抗和化疗在转移性结直肠癌患者和肿瘤原发部位一线治疗中的疗效之间的相关性。

患者和方法：2006 年至 2011 年期间从普通社区接受联合贝伐珠单抗作为标准一线治疗的 667 名结直肠癌患者队列，与批准前贝伐单抗相比，2003 年至 2006 年期间仅接受治疗的 213 名患者年进行了比较。主要观察终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。生存曲线采用-法绘制，Log-rank检验比较统计学差异，Cox比例风险模型进行多因素分析。

结果：原发肿瘤位于乙状结肠和直肠的患者接受贝伐珠单抗联合方案与原发肿瘤位于盲肠至降结肠的患者相比，是否为PFS（中位PFS9.3 vs.7.@ >2 个月；风险比 (HR) 0.68，95% 置信区间 0.56-0.82) 或 OS（中值 OS 23. 5对比 13.0 个月；风险比 (HR)0.47，95% 置信区间0.38-0.57.1@> 都显着受益 多变量分析调整了其他可能的预后因素以进一步证实。然而，在仅接受该方案的患者中，原发肿瘤部位与患者的生存率没有相关性。

结论：贝伐单抗联合转移性结直肠癌的一线治疗可能有益于原发肿瘤位于直肠和乙状结肠的患者。这一假设需要通过完整的随机临床研究数据进一步验证。

序列号：

关键词：转移性结直肠癌，贝伐单抗，化疗，原发肿瘤，生物标志物

概述

在世界范围内，结直肠癌是肿瘤相关死亡的主要原因之一 [1,2]。近20年来，尽管有新的有效化疗药物和生物制剂如血管内皮生长因子（VEGF-A）靶向药物贝伐单抗（商品名®，罗氏）和表皮生长因子（EGFR）靶向药物西妥昔单抗的应用和帕尼单抗改善了转移性结直肠癌患者的生存率 [3-8]。转移性结直肠癌患者的治疗效果有限仍然是一个主要问题。，部分归因于缺乏预测性生物标志物。KRAS原癌基因突变仍是抗EGFR治疗的最佳筛选标志物[9]。用于治疗转移性结直肠癌患者的贝伐单抗仍缺乏临床可用的筛选标志物 [10]。

起源于直肠和近端和远端结肠的肿瘤在一般外观上有显着差异，它们可能有不同的遗传和表观遗传变化[11]。贝伐珠单抗靶标VEGF-A在肿瘤组织中的表达水平也因原发肿瘤部位而异，其在远端结肠癌和直肠癌中的表达水平高于近端结肠[12]。

我们在两个较大的队列中研究了原发肿瘤部位对接受有或没有贝伐珠单抗一线治疗的患者生存率的影响，并确定原发肿瘤部位是否与贝伐单抗相容。抗药性相关。

方法

病人

来自使用贝伐单抗作为生物标志物治疗的结直肠癌临床研究的病例数据包括在分析中。本研究回顾性纳入了丹麦 10 个癌症中心，这些中心在 2006-2011 年期间接受了转移性结直肠患者的一线治疗。这 10 个站点涵盖了丹麦的所有部门，这些部门将成为转移性结直肠癌患者的一线治疗选择之一。入选标准包括：经活检证实的结直肠腺癌，接受为一线全身化疗方案。排除标准包括：存在其他恶性肿瘤，神经内分泌肿瘤的组织学，以及作为辅助治疗的方案。疗效评价采用CT和实体瘤疗效评价标准7.2@>0( 7.2@>7.4@>, 每三到四个周期对患者进行评估 [13]。这同样适用。我们建立了另一个接受该方案作为一线化疗的队列，在该队列中，贝伐单抗不包括在后续治疗中。这些患者来自大学医院，来自同一时期进行的临床研究[14]。第二个队列是在 2003-2006 年期间接受一线治疗的结直肠癌患者，而贝伐单抗当时并未作为丹麦的标准一线治疗。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。我们建立了另一个接受该方案作为一线化疗的队列，在该队列中，贝伐单抗不包括在后续治疗中。这些患者来自大学医院，来自同一时期进行的临床研究[14]。第二个队列是在 2003-2006 年期间接受一线治疗的结直肠癌患者，而贝伐单抗当时并未作为丹麦的标准一线治疗。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。我们建立了另一个接受该方案作为一线化疗的队列，在该队列中，贝伐单抗不包括在后续治疗中。这些患者来自大学医院，来自同一时期进行的临床研究[14]。第二个队列是在 2003-2006 年期间接受一线治疗的结直肠癌患者，而贝伐单抗当时并未在丹麦用作标准的一线治疗。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。这些患者来自大学医院，来自同一时期进行的临床研究[14]。第二个队列是在 2003-2006 年期间接受一线治疗的结直肠癌患者，而贝伐单抗当时并未作为丹麦的标准一线治疗。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。这些患者来自大学医院，来自同一时期进行的临床研究[14]。第二个队列是在 2003-2006 年期间接受一线治疗的结直肠癌患者，而贝伐单抗当时并未作为丹麦的标准一线治疗。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。给药方法为奥沙利铂/m^2第1天静脉滴注，卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第1-14天，第1天静脉滴注，每三周重复一次。超过 98% 患者是白种人。

数据提取和研究终点

数据是从每个医院每个病人的病历和标准病例报告表记录的电子数据库中提取的。病理数据和生存数据通过丹麦公民唯一的登记系统编号从国家数据库中获得。基于此，我们可以获得所有病理诊断和患者最新生存状态的完整信息。原发肿瘤部位登记为：(i) 盲肠和升结肠 (ii) 右弯和横结肠 (iii) 左弯和降结肠 (iv) 乙状结肠和直肠乙状结肠，或 (v) 直肠。生存状态更新于2012年11月29日。 疾病进展日期定义为CT根据7.2@>0标准评估疾病进展的时间，或在少数情况下，由于患者临床症状恶化，病历中明确注明临床进展日期。研究终点疾病进展时间（PFS）定义为从治疗开始到患者因疾病进展或任何原因死亡的时间。对于在最后一次评估后死亡超过 3 个月且没有疾病进展证据的患者，当最后一次确认的疾病进展不可用时，以截止点作为评估时间的截止点。总生存期 (OS) 定义为从开始治疗到患者因任何原因死亡的时间。研究终点疾病进展时间（PFS）定义为从治疗开始到患者因疾病进展或任何原因死亡的时间。对于在最后一次评估后死亡超过 3 个月且没有疾病进展证据的患者，当最后一次确认的疾病进展不可用时，以截止点作为评估时间的截止点。总生存期 (OS) 定义为从治疗开始到患者因任何原因死亡的时间。研究终点疾病进展时间（PFS）定义为从治疗开始到患者因疾病进展或任何原因死亡的时间。对于在最后一次评估后死亡超过 3 个月且没有疾病进展证据的患者，当最后一次确认的疾病进展不可用时，以截止点作为评估时间的截止点。总生存期 (OS) 定义为从开始治疗到患者因任何原因死亡的时间。当最后确认的疾病进展不可用时，截止点用作评估时间的截止点。总生存期 (OS) 定义为从开始治疗到患者因任何原因死亡的时间。当最后确认的疾病进展不可用时，截止点用作评估时间的截止点。总生存期 (OS) 定义为从开始治疗到患者因任何原因死亡的时间。

统计分析

原发肿瘤部位根据病例报告表中的五组进行分类。PFS和OS采用-法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较生存曲线的差异。Cox 比例风险模型分别分析了 PFS 和 OS，并比较了两个队列中协变量对 PFS 和 OS 的影响。随后，我们合并了两个队列，并使用似然检验方法分析了队列之间不同肿瘤部位的相互作用。t检验用于比较均值和率的差异，卡方检验用于比较分布的差异。统计软件包 R[15] () 和 (, Inc) 用于所有统计分析。在所有测试中，P≤0.05 被认为具有统计显着性。

伦理

该研究获得了当地科学伦理委员会的批准（批准号 H1-2010-087.8@>。

结果

该研究最终纳入了 880 名患者；667例患者接受治疗，213例患者接受治疗（表7.8@>。两个队列中原发肿瘤部位的分布相似，但两个队列之间的其他特征有显着差异。治疗组患者年龄较大，有更多性别女性，PS评分0、。原发肿瘤未切除、基线同时存在远处转移的患者比例较高。治疗组患者接受一线化疗周期多于治疗。组平均多一个周期，但后续使用伊立替康和西妥昔单抗的比例较少，这可能是由于随访时间相对较短。

表 1 案例特征

a 给药方式为第一天奥沙利铂/m^2静脉滴注，第1-14天卡培他滨/m^2口服±贝伐单抗7.@>5mg/kg第一次每日静脉滴注，每三周重复一次

b'st 检验用于比较均值和率的差异，the's 卡方检验用于比较分布的差异

c 由于四舍五入百分比不等于 100

d 未显示未知变量率的差异，不进行分布差异检验

e 非一线治疗是指联合化疗后使用贝伐单抗单药或方案，并结合新的化疗方案

治疗组患者根据原发肿瘤的位置明确分为两组，生存期差异显着（图7.8@>。原发肿瘤位于乙状结肠和直肠的患者与原发肿瘤位于从盲肠到降结肠。更长的 PFS（中位 PFS 9.3 vs.7.@>2 个月；风险比 (HR)0.68，95% 置信区间 (CI)0.56- 0.82) 和 OS（中位 OS 23.5 vs. 13.0 个月；风险比 (HR)0.47， 95% 置信区间 (CI)0.38-0.57.1@>。排除后续治疗中接受西妥昔单抗或伊立替康的病例后，OS 的差异仍然存在（补充图 S1，见网络版）。

接受该方案的患者没有表现出与原发肿瘤部位相关的生存差异。中位 PFS 为 6.5 -7.@>8 个月，中位 OS 为 14.1-18.4 个月（图 7.8@>。在此队列中，临床研究和非临床研究中的患者在 PFS 和 OS 方面没有表现出统计学差异（数据未显示）。

将患者分为结肠癌和直肠癌亚组后，观察到治疗组直肠癌患者的OS更长（中位OS 24.1 vs.16.;HR 0.73, 95 %CI 0.61-0.87.1@>，但治疗组没有差异（中位 OS 14.1vs.1 6. 4 月；HR7.2@>02，95%CI 0.77-7.2@>35)。

多因素分析显示，校正潜在预后因素（年龄、性别、原发肿瘤切除、治疗科室、辅助化疗前、转移部位数量、身体状况评分、白细胞计数和碱性磷酸酶水平）后，治疗组不同 原发肿瘤部位和亚组之间的生存率差异仍然存在，并且该组患者未显示出统计学差异（表2)。排除缺乏一种或多种潜在预后因素信息的病例不会改变不同队列中原发肿瘤患者按肿瘤部位组的生存差异（补充表 S2，参见在线版本）。

根据原发肿瘤的位置（盲肠至降结肠和乙状结肠与直肠）将两个队列中的所有患者分为两组。我们观察到贝伐珠单抗的疗效与原发肿瘤位置之间存在显着的相互作用，以及 OS 的显着差异（ p=0.004) 和 PFS 没有统计学差异（p=0.@ >15)。

讨论

在这项探索性分析中，我们提供了证据表明转移性结直肠癌的原发肿瘤部位与贝伐单抗相关或可能相互作用。研究数据来自在丹麦接受相同标准治疗的队列。通过对不同原发肿瘤部位的分层分析，治疗队列可以明确分为两个预后组：由位于盲肠至降结肠的原发肿瘤组成的预后不良组和由位于降结肠的原发肿瘤组成的预后良好组。乙状结肠和直肠。在对潜在预后因素进行多因素分析和调整后，这种差异仍然存在。在不含贝伐单抗的治疗队列中，原发肿瘤部位与生存结果没有相关性。

[12] 发现左结肠癌和直肠癌中贝伐珠单抗的靶标 VEGF-A 水平高于右结肠癌。如果左侧结肠和直肠的肿瘤更依赖于 VEGF-A，这可能解释了在使用抗 VEGF 抑制剂治疗后这些部位肿瘤患者的生存率提高。右结肠癌更常见于超突变（微卫星不稳定性）、超甲基化（CpG 岛甲基化表型）、BRAF 突变和 BRAF 突变样基因表达 [10,11,16]。这些变化可能具有预后和预测价值，例如 BRAF（BRAF 样）突变和抗 EGFR 治疗。然而，其与抗VEGF治疗的相关性尚未见报道。本研究应纠正BRAF突变对治疗的影响，

OS 在生存结果的差异方面比 PFS 更显着。这可以通过一线随访治疗中贝伐单抗的使用频率（25% 的患者）来解释。此外，当根据既定的评估标准（如本研究中使用的）确定疾病进展时，疾病进展的程度和严重程度可能存在显着差异。因此，疾病进展时间通常不是生存分析的合适替代指标 [17]。由于排除了随后接受西妥昔单抗或伊立替康治疗的患者并没有显着改变研究结果，因此这些药物引起的疗效差异不能作为 OS 显着差异的主要解释。

原发肿瘤部位的前瞻性临床研究数据和贝伐珠单抗的疗效尚未公开，但有报道比较直肠癌和结肠癌。III期临床研究表明，贝伐单抗联合5-Fu和伊立替康（IFL）可以提高患者的生存率，直肠癌患者（HR0.47.1@>与结肠癌患者相比） （HR0.74)获益更明显，中位OS​​分别为24.2个月和19.5个月，而不同原发肿瘤部位的OS在安慰剂组相似 [5,18]。

贝伐单抗联合不同化疗方案疗效和安全性的观察性研究。观察到直肠癌和结肠癌患者的中位OS存在显着差异，分别为29.2个月和27.2@>9月[19]。在AVEX研究中，转移性结肠癌患者随机接受一线卡培他滨+贝伐珠单抗或卡培他滨单药治疗。该研究最近公布的一项亚组分析数据也显示，与结肠癌患者（HR0.67.1@>）相比，贝伐单抗导致直肠癌（HR0.4 7.8@> + 结肠癌患者（0.22)PFS 改善更显着 [20]。在随机 III 期临床研究中，未接受贝伐珠单抗联合化疗的结直肠癌患者研究原发肿瘤部位的预后价值，目前尚无结直肠癌患者生存期差异的报道[4,6,21-24]。与上述前瞻性研究数据一致，我们观察当贝当贝​​单抗联合化疗时，直肠癌患者的OS明显长于结肠癌患者。然而，在仅接受联合化疗的患者中未观察到生存率差异。我们观察当贝当贝​​单抗联合化疗时，直肠癌患者的OS明显长于结肠癌患者。然而，在仅接受联合化疗的患者中未观察到生存率差异。我们观察当贝当贝​​单抗联合化疗时，直肠癌患者的OS明显长于结肠癌患者。然而，在仅接受联合化疗的患者中未观察到生存率差异。

在解释我们的研究结果时需要考虑一些重要的局限性。本研究为回顾性研究，回顾性收集数据可能导致偏倚和数据质量低下。本研究没有回顾CT扫描的结果，这增加了进展时间确定的不准确性。尽管如此，由于 OS 不受这些不确定性的影响，并且它也显示出与 PFS 相同的预后差异，因此这些不确定性不太可能对研究结果产生重大影响。排除数据缺失的情况对结果没有显着影响。由于接受该方案治疗的队列与贝伐珠单抗获准使用之前接受该方案的队列不在同一时间段，因此两个队列的可比性有所降低。此外，两个队列的基线变量特征不平衡。鉴于此，我们进行了多变量分析以纠正这些变量在随后的单队列和联合队列研究中的影响。由于单纯化疗组的病例数明显少于贝伐珠单抗治疗组，这将不可避免地削弱该队列结果的可信度。

另一方面，我们观察到的生存结果显着不同，不太可能是意外事件。此外，已发表的化疗±贝伐单抗比较直肠癌和结肠癌患者疗效的随机和观察性研究结果也支持原发肿瘤部位与贝伐单抗疗效相关[4-6,18-24]。用于转移性结直肠癌患者一线治疗的贝伐单抗联合方案可能有益于原发肿瘤位于直肠和乙状结肠的患者。其他针对 VEGF 的靶向药物，如阿布西普和瑞戈非尼，也可能在与原发肿瘤部位相关的疗效上存在差异。我们希望靶向药物研究人员可以对不同的原发肿瘤部位进行分层分析。