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2020年4月6日,欧盟委员会批准武田公司的布加迪尼作为ALK非小细胞肺癌的一线治疗药物。基于对三期ALTA-1L试验阳性结果的认可,该试验显示布加迪尼在一线治疗中的整体和颅内疗效优于克唑替尼。加替尼的新适应症为欧洲约10,000名ALK非小细胞肺癌患者提供了一线治疗选择。
ALK非小细胞肺癌是一种复杂而微妙的疾病,患有这种肺癌的人可能会受益于多种治疗选择。ALK非小细胞肺癌患者,尤其是脑转移患者,需要在一线治疗中被证明有效的其他治疗方案。因为在这种情况下,包括疾病已经扩散到大脑的患者,布加迪尼显示了比佐替尼的优越性。
3期ALTA-1L试验评估了布加替尼与克唑替尼在不含ALK抑制剂的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。实验结果表明,布加迪尼在基线脑转移患者中优于克唑替尼,具有显著的抗肿瘤活性。经过两年多的随访,基线时脑转移患者颅内疾病进展或死亡的风险降低了69%,基线时脑转移患者颅内疾病进展或死亡的风险降低了76%。加替尼也显示出一致的总体疗效(旨在治疗人类)。与24.0个月时的11.0个月相比,中位无进展生存期(PFS)是克唑替尼的两倍多。
在ALTA-1L测试中,布加迪尼的安全特性通常与现有的欧洲产品特性总结(SmPC)一致。在布加迪尼组中,3的常见治疗急症(TEAE)为CPK升高(24.3%)、脂肪酶升高(14.0%)和高血压(11.8%)。佐替尼的ALT(10.2%%)、AST(6.6%%)和脂肪酶(6.6%)升高。
一盒布加迪尼多少钱?加替尼是武田生产的一种肺癌药物。它于2017年首次获得美国食品和药物管理局批准。目前已在全球40多个国家获批上市,可惜不包括中国。关于布加迪尼的价格,不同国家价格略有不同,但是很贵。对于国内的患者来说,一盒几万块钱的负担真的很大。好在国外有仿制的布加迪尼药物,同样疗效,一盒价格不到5000元。
布加迪尼的选择性
在EML4-ALK非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中,ALK激酶域的二次突变已成为第一代和第二代ALK抑制剂的主要耐药机制。本报告介绍了一系列基于2,4-二芳基氨基嘧啶的有效和选择性ALK抑制剂的设计和合成,最终可以确定临床候选药物布加迪尼。让我们来看看布加迪尼的选择性。
Gattinib是一种氧化膦,是一种被忽视的新型氢键受体,不仅具有良好的ADME性能,而且可以提高效率和选择性。在基于酶的生物化学和基于细胞的生存力分析中,加替尼显示出针对天然ALK和所有经测试的临床相关ALK突变体的低纳摩尔IC50s,并且在Karpas-299(间变性大细胞淋巴瘤[ALCL])和H3122(非小细胞肺癌)中也发现了加替尼。Gattinib代表了迄今为止临床上最先进的含氧化膦的候选药物,目前正在全球注册试验的第二阶段进行评估。
布加迪尼的选择性:布加迪尼采用U型配体构象与ATP结合位点的ALK结合。嘧啶核布加替尼结合腺苷位点,其甲氧基和DMPO苯胺分别结合铰链和DFG位点。加替尼对ALK的抗性主要是由于二氨基吡啶嘧啶骨架上安装了化学取代基。包括这些甲氧基和铰链残基L1198、C5-氯原子和关门残基L1196之间的分子相互作用以及带有GDFG基序的DMPO部分。
有趣的是,与化合物7的部分(其中DMPO被异丙基砜取代)相比,布加迪尼中DMPO苯胺的-明显向ALK的下叶旋转。结果,与化合物7中的异丙基砜苯胺相比,DMPO苯胺离P环更远,这可能导致布加迪尼与P环相互作用的有效性降低。观察到的布加迪尼化合物7在该区域的构象差异可能是由抑制剂和ALK之间独特的结合相互作用驱动的。
与第一代ALK抑制剂克唑替尼相比,布加迪尼的选择性更高。一盒布加迪尼多少钱?加替尼是武田研发生产的,价格很贵。在欧美,一盒加替尼的价格在10万元以上,国内大部分患者都买不起。此外,布加迪尼也有仿制药,便宜很多。到目前为止,这种药物还没有在中国获批上市,所以临床上很多患者从国外购买布加迪尼。
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