肝癌2年，一线至疾病进展时间（附入院检查情况）

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病史介绍

患者为男性，63岁。2017年10月23日确诊为原发性肝癌（IIIb期，AJCC 8版；IIIa期，CSCO 201期8）。本次因病情进展再次入院治疗.

现病史：肝癌诊断2年，从一线到疾病进展（TTP）1年零8个月。

既往史：病毒性乙型肝炎、高血压病史10余年。

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入学检查

血常规检查：白细胞3.74×10⁹/L，红细胞4.84×10⁹/L，血红蛋白105g/L，红板计数139×10⁹/L，中性粒细胞绝对值2.33×10⁹/L，淋巴细胞绝对值0.86×10⁹/L。

血液生化检查：甲胎蛋白（AFP）124.70 ng/ml，白蛋白43 g/l，总蛋白72 g/L，天冬氨酸转氨酶：85 U/L，丙氨酸转氨酶93 U/L，总计胆红素 12 umol/L，直接胆红素 4 umol/L，肌酐 80 umol/L，凝血酶原时间 11.2 s，HBV-DNA 3.68E2 IU/ml。(+)、抗-HBs (-)、(-)、抗-HBe (+)、(+)、抗-HCV (-)。

影像学检查：腹部CT、MRI显示肝脏多发占位性病变，初步判断为肝脏恶性肿瘤，并伴有门静脉主干及左右分支癌栓形成。同时合并肝硬化、小肝囊肿、胆汁淤积、右肾小囊肿。

图 患者的初始 CT 和 MRI 检查

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治疗过程

2017年10月开始，继续使用肝癌靶向治疗药物索拉非尼 po进行治疗。治疗期间，患者病情控制较好，有三度手足综合征。

2019年2月5日肝MR及CT显示患者肝内病变进展缓慢，腹膜后淋巴结肿大考虑转移。虽然患者对索拉非尼有耐药性，但以往的药物应用长期有效，病情进展缓慢。据认为，患者可能会继续从临床实践中受益。因此，索拉非尼的原方案是继续口服治疗。

2019年5月18日，全腹部增强CT复查，患者肝脏多发占位性病变，肝脏病变进一步扩大，门静脉受累；腹膜后淋巴结增加，评估为疾病进展（PD）。此时，确认患者对索拉非尼耐药，建议患者接受二线瑞戈非尼 160 mg qd po 治疗。在瑞戈非尼治疗期间，患者出现一级皮疹并伴有刺痛感。

图2 5月肝脏MR影像（左）及全腹部CT复查影像（右）

2019年8月5日再次复查腹部增强CT。肝右叶扫描显示2.7 cm圆形低密度结节，强化不均匀。左叶胆管癌、肝内转移和胆道出血可疑。肠系膜弥漫性密度增加，肝门、肠系膜和腹膜后淋巴结肿大。

2019年8月6日胆胰管MR水像提示肝内胆管梗阻，肝门及胆总管占位病灶可能较大，肝内多处占位病灶。与2019年5月18日的检查结果相比，患者腹膜后淋巴结明显减少（不可测量病灶）；肝脏病变可评定为病情稳定（SD），总体疗效为SD。AFP 值略有下降。

图8月MR和CT与2月MR和CT对比

值得注意的是，患者于2019年6月6日进行了基因检测，结果见下表。

基于2018年ASCO的相关报道（4076），以及多项临床研究表明抗VEGF联合PD-1单克隆抗体可显着提高ORR、PFS等）联合 200 mg D1一个 qd po 基础。治疗期间，患者出现一级皮疹并伴有刺痛感。

2019年10月16日复查肝脏MR及CT。与2019年8月5日相比，部分肝脏病灶稳定，肝右叶腔静脉旁病灶明显缩小，腹膜后淋巴结肿大及前片无明显变化。SD（部分病灶减少）的评估。在瑞戈非尼联合PD-1单克隆抗体治疗下，AFP进一步下降至8.43 ng/ml。截至当时，患者耐受良好，恢复良好，ECOG评分0分，肝功能-Puph A级5分。

图10月MR和CT与8月MR和CT对比

图 患者治疗过程中 AFP 的变化

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临床推测

本案主要关注点为：索拉非尼的有效时间为1年8个月；二线序贯瑞戈非尼治疗有效，副作用小；瑞戈非尼与信迪利单抗的组合具有很好的潜力，值得探索。

专家评论

邢宝才教授：患者受益于索拉非尼后，序贯瑞戈非尼的益处值得肯定

该患者于 2017 年 10 月被诊断为原发性肝癌，门静脉主干肿瘤血栓形成。肝功能评估-Pugh A 级。患者有 TACE 治疗的禁忌症。此时，索拉非尼应成为不可切除肝癌的一线治疗药物。基于研究和研究，索拉非尼与安慰剂相比可显着延长晚期肝细胞癌患者的mOS。两项研究中，索拉非尼的mTTP分别为5.5个月和2.。8个月，而该患者的TTP却达到了20个月，再次说明索拉非尼在部分患者身上可以获得良好的疗效。

随后的研究表明，索拉非尼进展后，二线瑞戈非尼的ORR达到11%，DCR高达65%。与安慰剂相比，可显着延长mOS（10.6个月vs.7.8个月），死亡风险降低37%；从索拉非尼一线治疗开始，瑞戈非尼组的整体 mOS 高达 26 个月。本例二线连续给药瑞戈非尼获得SD，但高血压、手足综合征、乏力等副作用不明显，提示患者可以耐受标准剂量的治疗。根据临床研究结果，患者可能仍有更长的生存期获益。

总之，本例为局部晚期原发性肝癌患者。索拉非尼一线治疗后，获得TTP 20个月，疾病进展后继续二线瑞戈非尼和瑞戈非尼+PD-1单克隆抗体治疗。再次获得SD（局部病灶缩小），总体OS为24个月，病情仍在控制中。总的来说，这是一个非常成功的全身治疗案例。

吴立群教授：以治愈为目标，合理运用多种治疗方法

该患者的诊治过程总体良好。IIIa期肝癌患者首先采用索拉非尼一线治疗，获益明显，TTP长达20个月。随后，患者的肿瘤出现进展，他开始使用瑞戈非尼进行二线治疗。患者耐受性良好，仅有一级皮肤不良反应。值得一提的是，在靶向治疗过程中，还建议患者进行常规尿液分析，并要注意患者的生活质量。

在治疗过程中，患者的基因检测表明肿瘤突变负荷（TMB）很高。患者随后接受了免疫治疗，符合以往的经验，治疗思路也可取。而且，在这种情况下，先通过靶向治疗抑制肿瘤，然后再进行免疫治疗。这是目前临床上典型的晚期肝癌治疗过程。

通过本例的诊治，我们可以思考，对于类似肿瘤的患者，是否应该优先考虑降期治疗？目前，肝癌越来越提倡多学科团队（MDT）合作，制定个体化的综合治疗方案。这个理念和模式还需要更大程度的推广。就本例而言，患者能否同时结合TACE、放疗等方法，帮助患者实现更好的降级，获得手术切除的机会？

此外，仍需提倡对于早期肝癌患者，应通过对患者肝功能、体质和疾病综合状况的评估，优先考虑手术切除，同时辅以其他治疗。使患者的利益最大化。目前，我中心已有十余例患者在应用索拉非尼后接受手术切除，取得了良好的生存获益。对于临床医生来说，治愈患者是不变的终极目标，包括肝癌靶向治疗药物——索拉非尼、瑞戈非尼等，探索目标也应该是减轻疾病负担，让患者获得手术切除。获得治愈的机会，