奈达尼对成纤维细胞的影响(奈达尼对非小细胞肺癌有临床疗效)

奈达尼，一种酪氨酸激酶抑制剂，最近被批准用于治疗世界主要地区的IPF患者。然而，奈达尼减轻肺纤维化的机制尚未完全阐明。在本研究中，我们研究了奈达尼对成纤维细胞的影响，以提高对奈达尼抗纤维化作用的认识。奈达尼能抑制体外成纤维细胞的迁移和分化。奈达尼还阻断成纤维细胞的活性，刺激成纤维细胞的增殖。此外，nidab治疗显著减少了blm诱导的肺纤维化模型小鼠肺中成纤维细胞的积累。

纤维，一种单核细胞来源的细胞，被认为是间充质祖细胞的一个子集，表达造血细胞(CD34)、白细胞(CD11b、CD13和CD45)和成纤维细胞产物(、型胶原和纤连蛋白)的标记。纤维参与肺纤维化的发病机制。纤维化的特征是活化的成纤维细胞的积聚和纤维化细胞外基质蛋白(包括I型胶原)的过度沉积，成纤维细胞被认为是肺纤维化的重要直接贡献者。然而，最近的一项研究表明，在blm诱导的肺纤维化模型中，成纤维细胞在胶原生成中的作用可以忽略。另一方面，我们发现成纤维细胞是一群能够产生多种生长因子的细胞，包括FGF2、PDGF-BB和VEGF-A，这些发现表明成纤维细胞是一个重要的细胞群，负责奈达尼靶向信号通路中配体的产生。

奈达尼对成纤维细胞有什么影响？奈达尼是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，靶向FGFR、PDGFR和VEGFR。在这项研究中，我们通过蛋白质印迹分析显示成纤维细胞表达FGFR2和VEGFR1。我们之前已经通过qPCR和流式细胞术分析证实了PDGFR的表达和表达。然而，在本研究中，检测血小板衍生生长因子受体血清和免疫球蛋白的蛋白质印迹法并不完善。这可能是由于用于检测PDGFR表达的方法，因为PDGF蛋白可能刺激成纤维细胞的迁移。我们还发现成纤维细胞表达FGFR2和PDGFR。因此，成纤维细胞和成纤维细胞可能是奈达尼可能的治疗靶细胞。

细胞上清液刺激成纤维细胞中酪氨酸激酶受体的磷酸化，奈达尼对这些受体的抑制作用已被证实。尽管通过加入成纤维细胞上清液使成纤维细胞的PDGFR磷酸化，但是无论是否加入成纤维细胞上清液，FGFR都被磷酸化。此外，尽管在约10-100纳米观察到尼达替尼对PDGFR磷酸化的抑制作用，但抑制FGFR磷酸化需要100-1000纳米。这些差异可能由两个原因造成。首先，成纤维细胞也产生FGF2。其次，据报道，尼达替尼对PDGFFRR和PDGFFRR的IC50值在41-58nM范围内，而对FGFR2的IC50值为257nM。

细胞上清液诱导成纤维细胞受体的激活，从而导致成纤维细胞的增殖。Nib和FGFR抑制剂BGJ398在一定浓度下(而不是100纳米)减弱了这种增殖。虽然PDGFR抑制剂伊马替尼也能抑制成纤维细胞的生长，但需要浓度大于1M。据报道，伊马替尼对PDGFR的IC50值在100纳米至380纳米范围内[25]。由于使用的细胞类型不同，很难直接比较伊马替尼和奈达尼，但在本研究中，伊马替尼的IC50值高于奈达尼。VEGF抑制剂SU5416对细胞生长没有抑制作用，即使lim的最大浓度为1。因为成纤维细胞产生的VEGF比成纤维细胞少，是成纤维细胞产生的一种生长因子，可以激活成纤维细胞的增殖。

我们还研究了奈达尼对单核细胞和成纤维细胞分化的影响。在这项研究中，不仅尼达尼对FGFR，血小板衍生生长因子受体和血管内皮生长因子受体的抑制作用也通过特定的抑制剂观察到。我们还证明了包括PDGF、FGF和血管内皮生长因子在内的几种生长因子刺激成纤维细胞的分化。据报道，成纤维细胞因子如白细胞介素-4、白细胞介素-13和PDGF能增强成纤维细胞的分化。然而，成纤维细胞分化与FGF/FGFR或血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体信号通路之间的关系尚未得到研究。单核细胞显示了FGFR、PDGFR[28]和VEGFR的表达，但是在这项研究中，在单核细胞的蛋白质印迹中没有检测到生长因子受体，如图2.2所示。因此，这些生长因子可能在肺纤维化的成纤维细胞分化中起作用。

我们发现奈达尼抑制成纤维细胞的迁移。在我们之前的研究中，我们发现PDGF/PDGFR轴参与了成纤维细胞在体外和体内向纤维化肺的迁移。此外，在目前的研究中，我们已经证明FGF和血管内皮生长因子是成纤维细胞的有效趋化剂。因此，奈达尼被认为通过直接抑制成纤维细胞的分化和迁移来预防肺纤维化。然而，奈达尼不能抑制FGF2刺激的成纤维细胞迁移。如上所述，我们认为这是因为奈达尼对FGFR的IC50值更高。奈达尼在体外实验中的作用也已被体内实验所证实。奈达尼显著减少BLM诱导的肺纤维化小鼠肺组织中成纤维细胞的数量。

这项研究的局限性在于，在我们的模型中，很难测试奈达尼对诱导成纤维细胞纤维化的作用。奈达尼对成纤维细胞有什么影响？因为在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，诱导进入肺的成纤维细胞数量从第7天开始增加，但在第21天急剧减少，如先前报道的那样。因此，为了解决这一问题，在未来的研究中，分析奈达尼患者的肺组织可能更有助于了解其对成纤维细胞募集的影响。奈达尼贵吗？一个月服用奈达尼要多少钱？

奈达尼对非小细胞肺癌有临床疗效

尼莫地平对非小细胞肺癌有临床疗效。本文建立了二甲双胍在非小细胞肺癌(nsclc)和特发性肺纤维化(ipf)患者中的非靶人群药代动力学模型。方法对1191例非小细胞肺癌(n=849)或肺纤维化(n=342)患者口服邻避剂(每日1 ~ 2次，剂量范围50 250 mg)。结合临床资料，研究了内外因素对印楝素及其主要代谢产物bibf1202暴露的影响。用非线性混合效应模型分析了Nidanib (n=5611)和bibf1202(n=5376)的血药浓度。

典型患者吸收率为0.0827h-1，总表观清除率为897l/h，稳态表观分布体积为465l，滞后时间为25min。年龄、体重、吸烟和亚洲人种是有统计学意义的协变量，它们会影响奈达尼的暴露。然而，在极值(连续协变量基线值的第5百分位和第95百分位)时，没有单个协变量导致典型患者的变化超过33%。Bibf1202的药代动力学和协变量效应与ninetdanib相似。轻度或中度肾功能损害和轻度肝功能损害(分类为转氨酶或胆红素升高高于正常上限)或基础疾病对奈达尼的药代动力学变量无显著影响。结论该模型充分描述了nidab在非小细胞肺癌和ipf人群中的药代动力学特征，可用于模拟协同效应和暴露反应分析。

Nidenafil是一种激酶抑制剂，靶向vegfr(血管内皮生长因子受体)、pdgfr(血小板衍生生长因子受体)和fgfr(成纤维细胞生长因子受体)1，2，3[1-3]。这些激酶受体不仅在血管生成中发挥重要作用，而且在肿瘤生长和转移中也发挥重要作用。Nidaphnib已在非小细胞肺癌中显示出临床疗效，并于2014年在欧洲获得批准，在一线化疗后与多西他赛联合用于局部晚期肿瘤组织学、转移或局部复发的成人患者。血管生长因子受体、血小板生长因子受体和血小板生长因子受体也被证明参与特发性肺纤维化的机制。

因此，奈达尼的特异性激酶抑制谱被认为是治疗ipf的潜在有益方法，IPF是一种病因不明的慢性破坏性疾病，具有进行性肺纤维化的特性。根据一项ii期试验(明天)[11]和两项相同设计的iii期试验(input lsis-1和input lsis-2)的结果显示，在52周的治疗期内，用力肺活量下降率显著降低，Nidanib已在包括美国、加拿大、日本和欧洲在内的许多国家被批准用于ipf治疗。

对于实体瘤患者，口服奈达尼后约2-4小时血浆浓度达到峰值。尼替那非通常一天给药两次，每天两次后7天内达到稳定状态。全身照射的总量和峰值是奈达尼的剂量比和绝对生物利用度在5%左右。

Nidaphnib在非小细胞肺癌中已显示出临床疗效，估计Nidaphnib及其代谢物的总吸收率远高于单独使用Nidaphnib的绝对生物利用度(23% vs. 5%)，提示肠道和/或肝脏的首过代谢率较高。在稳态(auc，ss)下，血药浓度-时间曲线下区域具有中高的受试者间变异性，几何平均终末消除半衰期约为10-15小时。在实验的第一阶段，食物暴露于日立康(auc0-)和最大血浆浓度(Cmax)增加了20%，延迟了吸收。在ii期和iii期临床试验中，尼达利布一般随食物服用，目前的处方指南建议应随食物服用。一盒奈达尼多少钱？有100毫克和150毫克，价格是几千美元。