2020年脑瘤治疗,脑瘤的治疗方法全球最新研究进展盘点

2020脑肿瘤治疗、脑肿瘤治疗方法、脑胶质瘤治疗方法全球最新研究进展盘点及脑肿瘤临床试验建议

胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见的脑肿瘤类型，也是最致命的癌症之一，因为这种肿瘤生长非常快，可以影响任何年龄的人，预后很差。即使手术切除很干净，肿瘤复发的平均时间也只有6.9个月，平均生存时间也只有14.6个月。在治疗过程中很容易遇到传统治疗方法的问题。耐药性，GBM 患者的临床结果在过去 30 年几乎没有改善。采用标准疗法（术后化疗（替莫唑胺）、辅助放疗），平均总生存期仅为14.7至16.6个月。

对于这种肿瘤，目前还没有治愈方法，治疗难度很大。首先，胶质母细胞瘤会将其触角伸入大脑，而不是形成医生可以瞄准和移除的实心肿块。所以不可能完全去除它们。其次，因为大脑有一层叫做血脑屏障的保护层，大多数抗癌药物无法到达脑肿瘤。临床急需新的治疗方法。让我们来看看世界各地有哪些新疗法给患者带来了新希望。

在过去的三十年里，新诊断的胶质母细胞瘤患者没有接受任何新的药物治疗，替莫唑胺是唯一的选择。近年来，脑肿瘤的靶向治疗取得重大突破。

病名

药物靶点

靶向药物名称

上市时间

中国上市了吗

脑肿瘤

血管内皮生长因子

（贝伐单抗）

2004年

是的

脑肿瘤

托

(依维莫司)

2009年

是的

脑肿瘤靶向治疗

1、新药进入一线治疗！有望取代吗唑胺

近日，（代号GDC-0084)治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）II期研究（）公布了积极的中期数据。

它是PI3K/AKT/mTOR通路的小分子抑制剂，可以穿过血脑屏障。它目前正在开发用于治疗最常见和最具侵袭性的原发性脑癌 - 胶质母细胞瘤。

哈佛医学院和 Dana- 癌症研究所神经病学教授 Y. Wen 医学博士说，胶质母细胞瘤的新疗法迫在眉睫。GDC-0084有可能成为治疗这种极具挑战性的疾病的重要新药。

温宇

丹娜法伯癌症研究所

神经肿瘤中心主任

专长：脑肿瘤、脊髓肿瘤、脑膜瘤、癌症相关综合征、神经胶质瘤、脑膜瘤。

在 II 期临床试验中，正在评估手术切除和替莫唑胺 (TMZ) 初始放疗和化疗患者作为辅助治疗的临床效果。

结果表明：

（1)中位总生存期 (OS) 为 17.7 个月，而与现有标准护理替莫唑胺相关的 12.7 个月相比，这代表了临床意义 寿命延长。

（2)中位无进展生存期 (PFS) 为 8.5 个月，与目前替莫唑胺相关的标准治疗 5.3 个月延长相比，这代表了显着的生存时间。

（3)接受最长治疗时间的患者在诊断后 19 个月保持无病。

（4)大约一半的入组患者仍在接受治疗。随着研究的继续，OS 和 PFS 数据可能会进一步提高。

2、靶向药物-贝伐珠单抗

众所周知，贝伐珠单抗是目前FDA批准用于胶质瘤的靶向药物。它对延长无进展生存期的作用激发了医学界的灵感，但随后被证实延长了总生存期。平庸，未能延长总生存期。目前，贝伐珠单抗联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床III期正在全面展开，我们拭目以待。

3、MAPK重要信号通路-BRAF抑制剂

在基因突变较少的低级别胶质瘤患儿中，MAPK信号通路是突变的主要来源。BRAF基因是MAPK信号通路的重要组成部分，在胶质瘤的发生发展中发挥重要作用。

2017年，加拿大的一项研究发现BRAF突变的低级别小儿胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，10年无进展生存率（PFS）为27%，而BRAF野生型PFS为27%。 60.2%。6例BRAF突变患者在常规治疗中疾病进展后接受BRAF抑制剂治疗，反应显着，肿瘤缩小49%～80%（下图红框所示）。这6名患者平均服用1次随访药物8. 5个月，病情稳定。

BRAF 抑制剂联合特定药物组合（如 EGFR 和 Axl 抑制剂）可能最有益于 BRAF 突变的胶质瘤患者。

4、MAPK重要信号通路-MET抑制剂

儿童口香糖母亲中较常见的癌基因融合约占10%。MET基因融合就是一个典型的融合。下图左侧显示了MET基因融合的类型。MET 融合激活 MAPK 信号通路，破坏细胞周期调节，并诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现它们可以抑制MET突变肿瘤的生长。

8岁男孩小脑胶质母细胞瘤复发，伴有-MET基因融合，接受MET抑制剂克唑替尼治疗，11周内肿瘤明显缩小（如右上长箭头所示），症状该部位缓解，但其他部位出现新的耐药病灶（如右图底部三角箭头所示），说明综合治疗可能是实现持久临床获益的唯一途径。

MET的融合形式与MET抑制剂的治疗效果

5、NTRK基因融合靶向药物

自2018年全球首个不限癌症种属的靶向药物拉罗替尼问世以来，另一个“钻石”靶基因NTRK迅速传遍了癌症朋友圈。

据统计，脑肿瘤中NTRK融合的频率在儿童和成人之间差异很大，从3%到40%不等。最常见的多形性胶质母细胞瘤类型是融合。

目前上市的用于NTRK融合的靶向药物包括，此外还有正在进行的临床试验（LOXO-195/BAY-；，）和（TPX-0005；，），几乎每一种都是“可治愈”的特殊因此，它建议脑肿瘤患者进行基因检测，看看是否存在这些突变。如果您做过基因检测，您可以致电全球肿瘤学家网络医学部进行解读，评估您是否可以参与相关药物试验。

一名 3 岁女孩在 5 个月大时被诊断出患有高级别胶质瘤。在经历了手术、放疗和化疗后，她的病情继续恶化。临床医生说没有更好的治疗方法。但她的父母拒绝放弃。他们用她的手术组织切片进行全基因组测序，结果显示存在 ETV6-。幸运的是，她被纳入了（拉罗替尼）的临床试验。仅4周后，她的嗜睡、头痛或呕吐明显改善，她进食良好，说话清晰。6周后，她能够独立行走，正常交流，精力充沛。到第八周，她开始跑步、跳舞并继续学习。下面的CT检查证实，她脑部的病变几乎完全缓解了！

红色箭头：治疗2个月后脑肿瘤消退，5个月后继续消退；

黄色箭头：2个月显着改善，5个月几乎完全缓解；

红圈：2个月后脑室内病变好转，5个月后完全消退。

脑肿瘤免疫治疗

胶质母细胞瘤被称为免疫“冷”肿瘤。这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞。大脑中有一个叫做血脑屏障的系统，可以防止 T 细胞进入脑组织。这些免疫细胞很难对肿瘤产生免疫反应。所以，“抗癌药”PD-1也束手无策。科学家们一直在寻找有效的免疫疗法来克服这一瓶颈。

1、 首先确认：术前使用PD-1可以使生存期延长一倍

Dana- 和加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 的一项新研究表明，如果在手术前进行新辅助治疗，免疫疗法可能效果最佳。

随机研究包括 35 名患者，结果令人鼓舞。手术前后接受免疫治疗的复发性胶质母细胞瘤患者的寿命几乎是手术后接受免疫治疗的患者的两倍！

该研究将发表在3月的国际重磅期刊《》上。

结果显示：术前接受PD-1(,, )新辅助治疗的患者的中位总生存期为13.7个月(417天)，而仅接受PD-1(,,, )辅助（术后）治疗组患者7. 5 个月（228 天）。

2、 生存翻倍，新型脑瘤疫苗诞生

，也称为-67/M57-KLH肽疫苗，是一种免疫疗法，在I期研究中已被证明对恶性胶质瘤患者具有安全性和耐受性。

正在进行的 II 期临床研究的最新结果表明，免疫疗法疫苗安全、耐受性良好，即使在最难治疗的患者亚组中也能延长生存期。接受患者的中位总生存时间为30.5个月，而接受标准治疗的患者为14.8个月。增加了一倍多。

这是一种合成疫苗，由天然氨基酸制成，在免疫反应过程中会分解，因此副作用很小。

基于初期I期和II期研究的积极成果，研究团队希望在中国和美国进行大规模的多中心随机II期临床试验。

主要研究员博士希望2020年春季的临床试验能在美国和中国的20个癌症中心开展，以罗斯威尔帕克癌症研究所为中心。一旦该疫苗开始招募，我们将尽快发布信息。

3、新型树突状细胞疫苗的曙光，15个月总生存期达76%

2020年4月8日，树突状细胞新疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布。研究表明，这种新疫苗在延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总生存期方面极为有效。潜力巨大。

接受 AV-GBM-1 治疗的 50 名可评估患者的 15 个月总生存率为 76%，而接受标准治疗的对照组 287 名患者的 12 个月和 15 个月总生存率分别为他们分别是 61% 和 48%。这说明接受AV-GBM-1治疗的患者15个月总生存率提高了28%，效果尤为显着。

AV-GBM-1是患者自身的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来发现并消灭癌细胞。这种树突状细胞疫苗可以携带从手术后肿瘤组织中提取的特定抗原。注射后，抗原信息被传递给T细胞以刺激肿瘤杀伤活性。患者自体疫苗虽然逻辑复杂，但可以与替莫唑胺和放疗同时进行，是一种可行的方法；也可在化疗和放疗康复后注射AV-GBM-1疫苗。如果患者能够成功地进行单学科白细胞采集，他们就有资格参加70岁以下的研究。

该疗法理论上适用于所有实体瘤，因此除胶质母细胞瘤外，该公司还在其他两种类型的肿瘤中进行另外两种AV-GBM-1的临床试验。一项开放的单臂 Ib 期试验正在评估 AV-GBM-1 联合 PD-1 抑制剂治疗转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。本次试验招募尚未开始（ ）。

另一项招募卵巢癌患者的试验是一项针对 99 名患者的双盲 II 期研究。该测试使用 2:1 的比例来比较患有 AV-GBM-1 或自体单核细胞的患者。

4、胶质瘤新诊断——L疫苗有望获批上市

的 ®-L 疫苗被认为是大多数脑肿瘤患者所熟悉的。

此前公布的III期临床研究的中期试验数据。入组3年以上的患者中，存活30个月以上者67例（30%），存活36个月以上者44例（24.2%）。这些患者的中位生存时间估计为 46.5 至 88.2 个月。在分析时，参与试验的 331 名患者中有 108 名 (32.6%) 仍然活着。

迄今为止，-L的临床试验已经进行了12年，非同寻常。第一个患者是 12 年前入组的，最后一个患者是 5 年前入组的。所有人都在期待这个疗法的最终数据。我们找到了相关资料。预计最终的3期试验结果应在6月底或7月初公布。详细数据将在近期的相关肿瘤学会议上公布。我们对此充满期待。该疗法的阳性数据，我们期待其作为首个脑肿瘤免疫疗法早日获批！

5、溶瘤病毒--

美国杜克大学癌症研究所的科学家们利用脊髓灰质炎病毒 () 显着延长了胶质母细胞瘤患者的生命。一项发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的轰动性研究引起了医学界的广泛关注。截至2018年3月20日，已有8例患者对治疗产生反应，2例患者胶质瘤病灶完全消失，实现完全缓解！目前，他们在美国多个知名癌症中心，包括麻省总医院、丹娜—法伯癌症研究所等正在进行II期临床试验，还在招募中。

6、CAR-T疗法

2016年12月，NEJM报道了一例使用CAR-T技术治疗胶质瘤的案例。一名 50 岁的男性被诊断出患有高级别胶质瘤，并接受了手术、放疗和替莫唑胺化疗等常规治疗。6个月后疾病复发。此时，他参加了一项临床试验，接受了靶向α2的CAR-T疗法。不过，这种疗法多少有些“恐怖”。

主治医生通过核磁共振检查发现，患者脑部有5处病变；因此，先切除了三个较大的病灶，其余两个较小的病灶因位置较深而无法切除。负责医生直接将管子插入他的病灶，然后通过这个管子注射CAR-T细胞。它们被分成3批并进行重复的细胞输注。最终肿瘤完全消失，疗效维持约8个月。

目前，CAR-T治疗脑肿瘤的前瞻性研究也在国内积极开展临床试验。您可以致电全球肿瘤学家网络医学部了解详情。

抗击脑肿瘤的黑科技——电场疗法震撼中国市场

美国 FDA 于 2015 年批准了一种电子帽，用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤。

头盔式服装通常用于覆盖整个头部，以防止肿瘤扩散到大脑的更多区域，并根据肿瘤的位置和大小调整服装，以有效去除肿瘤。电子帽的原理是利用癌细胞的特殊电特性，利用电场干扰其分裂，最终导致癌细胞死亡。它可以杀死癌细胞，同时确保健康细胞基本不受伤害。在一项对近 700 人进行的试验中，使用电子帽进行化疗的患者的中位总生存期为 21 个月，而对照组为 16 个月。

在5年的随访中，无论健康状况、年龄、性别和肿瘤大小，电场治疗加化疗组的寿命都更长。五年生存率高达 13%，而化疗组仅为 5%。

更重要的是，肿瘤电场治疗的效果与依从性密切相关。当患者每天佩戴22小时以上时，五年生存率可提高到29.3%，几乎是单独服用替莫唑胺的五年总和。存活率是6倍！此外，这种治疗几乎没有放疗和化疗引起的副作用，最常见的是电极垫接触部分的皮疹。

肿瘤治疗电场是一种全新的肿瘤治疗方案。这是一种利用特定电场频率干扰细胞分裂、抑制肿瘤生长并杀死受电场影响的癌细胞的治疗方案。体内外研究证实，肿瘤治疗电场可以通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂来延缓和逆转肿瘤生长。

近日，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法——通过了在中国获得的临床研究豁免资格，并被国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市！用于治疗经组织学证实的复发性多形性胶质母细胞瘤成人患者（22岁或以上）患有细胞瘤（GBM），与替莫唑胺联合治疗新诊断的胶质母细胞瘤。

同时，它还拥有自己著名的中文名字——爱普顿。

从电场疗法于2019年8月获得中国创新医疗器械资质，到今天在中国正式上市，仅用了9个月的时间。不得不说，近两年国内抗癌特异性疗法的审批和上市已经开始。通过绿色通道，国内患者可以更早地接受美国先进的抗癌疗法，获得更多的生存希望！让我们为祖国点赞。

最后，因为这个设备在美国很贵，我们也希望这个突破性的疗法在中国上市后能尽快纳入医保，让更多的患者接受这种有效的疗法，战胜癌症！欲了解更多信息和治疗应用，您可以致电全球肿瘤学家网络医学部进行咨询。给患者的讯息

虽然胶质母细胞瘤是最常见的恶性肿瘤，5年相对生存率仅为6.8%，但相信在不久的将来会有越来越多的新治疗技术和新药涌现。难治性胶质母细胞瘤，以及本文提到的各种新研究不会就此止步。我们期待着未来有更多意想不到的临床研究成果出现。

参考资料：

MS、DA、Abad AP、WT、Wong ET、A、Qu J、K、C、A、D 等。新诊断的胶质母细胞瘤标准治疗中：II 期试验更新。J Clin 37, 2019 (; 2016). DOI:

10.1200 / JCO.2019.37..2016 [ASCO 会议图书馆]