训练患者的首个深度神经网络生存预测系统指导贝伐单抗个体化精准治疗,实现深度学习预后预测

摘要：在免疫治疗新时代，贝伐珠单抗在晚期非鳞状非细胞肺（Non-cell lung）患者中的治疗地位依然不可动摇，但目前尚无明确的贝伐珠单抗联合用药筛选化疗受益人群的标志物。或免疫疗法。利用图像特征的高通量提取和量化来表征肿瘤的异质性，可用于肿瘤患者的预后研究。鉴于肿瘤的异质性和贝伐单抗复杂的抗肿瘤机制，单模态标志物不能准确预测预后，基于影像组学的多维数据整合可以充分反映机体和肿瘤的异质性。有望进一步提高预后预测的性能。目前，最广泛使用的生存模型构建方法是Cox比例风险模型（Cox，CPH），但它依赖于线性风险比假设，需要进行特征筛选。随着智慧医疗的发展，深度学习可以通过自动学习来处理高度复杂的非线性函数。患者生存分析的相关研究。本研究旨在训练患者首个深度神经网络生存预测系统，指导贝伐单抗个体化精准治疗，实现深度学习预后预测从理论到临床实践的转化。第一部分研究目的：筛选接受贝伐珠单抗联合化疗的非鳞癌患者的预后特征，构建和验证影像组学标签。

研究方法：纳入接受贝伐单抗联合化疗的非鳞状患者，在治疗前从肿瘤增强CT图像中提取海量图像组学特征，并应用最小绝对值收敛和选择算子算法（和Cox，-Cox）等方法进行特征降维，筛选具有无进展生存期（free，PFS）的独立相关特征；根据特征系数计算图像组学标签 ()，并在独立验证集中验证其有效性。研究结果：195例接受贝伐珠单抗联合化疗的非鳞状患者纳入分析，平衡了训练集和验证集的基本特征。共提取了 1041 个图像组学特征。经过多重特征筛选，获得了 5 个稳定且独立的预后相关图像组学特征，Std Max，Area，。根据特征系数计算，训练集的一致性指数(of,C-)0.65，外部验证集C-0.60，可以有效预测PFS病人。

研究结论：影像组学可用于预测贝伐珠单抗联合化疗患者的预后；它是一种有效的预测工具，可以辅助临床决策。第二部分研究目的：阐明深度神经网络在患者预后预测中的价值，训练和验证基于影像组学特征的深度神经网络生存预测系统，实现深度神经网络从理论到实践的转化，指导个体化精准治疗，并探索其预后预测的潜在分子基础。研究方法：收集贝伐珠单抗联合化疗患者的临床病理、血液炎症因子和影像学特征，构建高维特征集，并在特征筛选后建立低维特征子集。应用激活函数、权重初始化和各种超参数的调整来训练最优深度神经网络，构建Deep Surv和N-MTLR生存预测系统，评估深度神经网络与CPH和机器学习预测模型相比的优势，并具有前瞻性。数据集验证了其外部适用性。通过基因组DNA甲基化测序的差异分析和功能富集分析，探索了深层神经网络预后预测的潜在分子生物学基础。研究结果：（1）272 名接受贝伐珠单抗联合化疗的非鳞状患者纳入研究。中性粒细胞淋巴细胞比值（To，NLR）和血小板淋巴细胞比值（To，PD组患者的PLR)和乳酸脱氢酶(，LDH)在治疗期间明显升高；（2）经过多重特征筛选，吸烟史、解剖分类、骨转移、肝转移、LDH4、NLR4和之前筛选的5张图像组学特征包含在低维特征集中；（3）深度神经网络使用He_初始化权重参数、Re Lu激活函数非线性变换、pass、L2正则化方法等控制过拟合，经过1000次迭代和不断调整的超参数优化网络，训练出最好的Deep Surv和N-MTLR生存预测系统；（4）深度神经网络生存预测系统包括4个隐藏层，隐藏层的神经元数量为100，其中高维Deep Surv性能最好，C-0.712，CPH和RSF模型的C-0.665和0.68，深度神经网络有与CPH和机器学习算法相比具有显着优势；( 5）

研究结论：深度神经网络能够充分挖掘特征信息，预测贝伐珠单抗联合化疗患者的预后，优于现有的CPH和机器学习模型，具有良好的外部适用性；肿瘤组织免疫微环境状态是其预后预测的潜在分子生物学基础。第三部分研究目的：筛选与贝伐单抗联合免疫治疗患者预后相关的CT影像组学特征，构建基于影像组学特征的多维预后模型，指导个体化精准治疗。研究方法：纳入接受贝伐珠单抗联合免疫治疗的非鳞状患者，临床病理特征、收集患者的血液炎症因子和CT影像特征，构建高维特征子集。通过特征工程筛选后，建立低维特征子集。构建集成的多维预后模型，并比较深度神经网络、CPH 和机器学习模型的性能。研究结果：（1）纳入39例接受贝伐珠单抗联合免疫治疗的患者，PD组的NLR和LDH在治疗期间呈显着上升趋势；（2）经过多重特征选择、EGFR突变状态、是否同步全身化疗，NLR2、 5-1 并包含低维特征子集；（3） Rad 预测PFS C-为0.670，实体瘤疗效比较 评价标准（In，）具有显着优势，影像组学特征与肿瘤组织CD8表达水平有关；（4）深度神经网络在目前有限的样本量下无法充分发挥其优势，结合临床病理学、血液学、炎症因子和影像组学的多维CPH模型性能最好，C-是0.717. 研究结论：Rad可以辅助标准，用于治疗效果的早期评估 基于多维影像组学的CPH模型预测性能最好，可以帮助指导贝伐单抗的精准治疗联合免疫。更多还原 影像组学特征与肿瘤组织CD8表达水平有关；（4）深度神经网络在目前有限的样本量下无法充分发挥其优势，结合临床病理学、血液学、炎症因子和影像组学的多维CPH模型性能最好，C-是0.717. 研究结论：Rad可以辅助标准，用于治疗效果的早期评估 基于多维影像组学的CPH模型预测性能最好，可以帮助指导贝伐单抗的精准治疗联合免疫。更多还原 影像组学特征与肿瘤组织CD8表达水平有关；（4）深度神经网络在目前有限的样本量下无法充分发挥其优势，结合临床病理学、血液学、炎症因子和影像组学的多维CPH模型性能最好，C-是0.717. 研究结论：Rad可以辅助标准，用于治疗效果的早期评估 基于多维影像组学的CPH模型预测性能最好，可以帮助指导贝伐单抗的精准治疗联合免疫。更多还原 结合临床病理学、血液学，炎症因子和影像组学的多维CPH模型性能最好，C-为0.717。研究结论：Rad可以辅助标准，用于治疗效果的早期评价。基于多维影像组学的CPH模型具有最佳的预测性能，可以帮助指导贝伐单抗联合免疫的精准治疗。更多还原 结合临床病理学、血液学，炎症因子和影像组学的多维CPH模型性能最好，C-为0.717。研究结论：Rad可以辅助标准，用于治疗效果的早期评价。基于多维影像组学的CPH模型具有最佳的预测性能，可以帮助指导贝伐单抗联合免疫的精准治疗。更多还原 基于多维影像组学的CPH模型具有最佳的预测性能，可以帮助指导贝伐单抗联合免疫的精准治疗。更多还原 基于多维影像组学的CPH模型具有最佳的预测性能，可以帮助指导贝伐单抗联合免疫的精准治疗。更多还原