5大结直肠癌基因突变靶点,9款结直肠癌靶向药物新药

5大结直肠癌基因突变靶点，9个结直肠癌靶向新药，新药新疗法，最新药方案全在这里

结直肠癌，这是一种在发达国家较为常见的癌症。随着我国经济水平的发展，结直肠癌的发病率也在逐年上升，发病年龄不断向前推进，尤其是50岁以下的年轻患者人数有较大的增加。

但结直肠癌治疗的问题不仅仅是发病率的增加。根据最新公布的中国晚期大肠癌患者诊疗现状公开调查显示，83%的患者确诊时已发展至晚期，44%的患者已转移至肝、肺. 手术难以达到治疗目的。药物治疗方案和全身治疗方案在大肠癌的治疗中占有非常重要的地位。

获批的结直肠癌靶向药物很多，但大多集中在HER1（EGFR/）、BRAF等靶点，仍有很多患者的治疗需求无法得到满足。过去一年，针对HER2、KRAS等靶点的新药已取得阶段性成果。加之免疫疗法的快速进步，大肠癌的治疗迎来了新的希望。

Gene 整理了近期几场世界级癌症会议的报告和近期发布的研究进展，带大家了解结直肠癌靶向治疗的前沿现状。

EGFR：最重要的治疗靶点，突破“难治”亚型

在结直肠癌中，EGFR异常的检出率可达60%～80%。这是一个非常引人注目的数字，这意味着大多数结直肠癌患者希望在替代治疗方案中加入 EGFR 抑制剂。

目前已获批用于治疗结直肠癌的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、帕尼单抗等，其适应症包括非RAS突变的结直肠癌，适应症非常广泛。

然而，EGFR突变也分为多个亚型。有对各种EGFR抑制剂更敏感的亚型，也有主要对EGFR抑制剂耐药的难治性亚型，如外显子20插入突变（）。最近，这些难治的亚型成为新药研发的重点。

01、JMT-101：国产药带来新突破！疾病控制率为100%

JMT-101是我国自主研发的EGFR人源化单克隆抗体药物。属于相关结构优化的二代抗体药物。糖基化末端已被修饰。与目前获批的西药等相比，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性得到显着提高。

目前，该药已公布的临床试验数据主要用于治疗结直肠癌。根据ASCO 2020年公布的数据，接受联合联合治疗的患者客观缓解率为57.1%，疾病控制率为100%。

目前，JMT-101治疗结直肠癌的临床试验正在招募患者，非RAS/BRAF突变患者可以考虑申请参加本次临床试验。有需要的患者可联系全球肿瘤学家网络医疗部了解招聘详情，或将病历和联系方式发送至招聘中心邮箱（）进行申请。

KRAS：曾经“无法造药”，终于迎来“克星”

KRAS突变在结直肠癌中的最高阳性率可达32%-40%，是最常见的突变类型之一。然而，对于这一目标，临床实践中长期缺乏精准医疗解决方案，患者的预后较差。

许多研究证实，KRAS突变的存在可能导致包括EGFR抑制剂在内的其他药物的疗效降低，这是许多已获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

目前，两种KRAS抑制剂的研发进展遥遥领先于其他药物，初步研究数据已发表在权威会议或杂志上。

01、：新药疾病控制率94%，联合项目将成为未来研究的课题

()是一种靶向KRAS G12C突变的新型药物。临床前研究证实其对KRAS G12C突变具有良好的抑制作用，目前正在进行临床试验。

纳入I/II-1期试验()的患者均为KRAS G12C突变阳性、不可切除或转移性非小细胞肺癌或接受单药治疗的结直肠癌患者。

在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，治疗总有效率分别达到45%和17%，疾病控制率高达96%和94%；其他实体瘤治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌各1例，均达到临床部分缓解。2例阑尾癌病情稳定，6例均继续接受治疗。

在安全性方面，治疗最常见的不良事件包括恶心 (54%)、腹泻 (51%)、呕吐 (35%) 和疲劳 (32%)。

研究人员指出，他们计划在未来进一步的试验中验证与其他药物或疗法联合的效果，例如与联合治疗非小细胞肺癌，与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌，以及SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌，联合阿法替尼治疗非小细胞肺癌。

02、：疾病控制率 76.2%

() 是第一个进入临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂。荣获孤儿药称号，遥遥领先于其他同类药物。它是第一个获得 FDA 非小细胞肺癌适应症突破性疗法指定的公司。

突破性疗法的审查标准非常严格，标志着该药物与现有方案相比在疗效上取得了突破。具有该称号的药物从一期临床阶段开始就可以获得FDA的指导，并拥有优先批准或加速批准等多项权利。

根据ESMO 2020亚洲分会已公布的数据，其在多种消化系统肿瘤的治疗中显示出良好的安全性和初步疗效。

I期100试验结果显示，在治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌（结直肠癌）患者中，缓解率7.1%，疾病控制率达到76.@ >2%。绝大多数患者对治疗的耐受性良好，未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及导致治疗中断的不良事件。

目前，包括多种KRAS抑制剂的临床试验正在招募测试患者。有需要的患者可联系全球肿瘤学家网络医疗部了解招聘详情，或将病历和联系方式发送至招聘中心邮箱（）进行申请。

HER2：已经有一个优秀的“候选人”可供选择

几年前的临床前研究证实，一部分（约 4%）的结直肠癌患者具有 HER2 的肿瘤驱动基因。临床应用证实，这些患者对EGFR抑制剂的反应并不理想。

目前临床上有多种类型的HER2抑制剂药物。如何利用这一优势为HER2突变患者提供有效治疗成为研究人员关注的问题之一。

针对这一目标，研究人员首先尝试了一种已获批用于乳腺癌适应症的新兴ADC药物，并取得了初步成果。

01、：缓解率45.3%，有望成为优秀的“候选人”

根据2020年ASCO虚拟会议公布的II期试验数据，Fam-nxki（，T-DXd）治疗HER2阳性难治性转移性结直肠癌患者的总体缓解率为45.3%，中位无进展生存期为6. 9个月，中位缓解持续时间尚未达到。

值得注意的是，无论患者是否接受过一线HER2抑制剂治疗，使用这种ADC药物都能取得一致的疗效。

研究人员表示，虽然这种药物还没有被批准用于大肠癌适应症，但已经可以称得上是一个非常好的“候选药物”。2019年获批乳腺癌适应症，今年10月获批胃癌适应症优先审批。在大肠癌治疗中的表现，很可能为ADC药物的“战斗”再添亮点。

HER3：新靶点、新药能否带来新突破？

临床前研究表明，在包括结直肠癌在内的许多癌症中都可以观察到 HER3 表达水平升高。HER3表达的上调会导致患者对内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等其他抗癌药物产生耐药性。

10月底开始的一项II期临床试验，使用ADC新药（U3-1402)）治疗晚期和转移性结直肠癌患者，有望在患者治疗上取得进一步进展与 HER3 突变的结直肠癌。突破。

目前，U3-1402在治疗乳腺癌的小规模试验中已经取得了一定的成果。42例患者总体缓解率为46.3%，疾病控制率为90.2%。

BRAF：从“零突破”到三重计划

转移性结直肠癌BRAF突变阳性率约为15%。BRAF突变患者难以从常规治疗中获益，预后极差。

今年年初，FDA批准了首个针对BRAF突变的新联合用药方案。与对照组相比，新联合方案可使BRAF突变的转移性结直肠癌患者的缓解率提高10～13倍，同时大大延长生存期，优势显着。

01、新组合用药方案上线，缓解率高达13倍

2020年4月9日，FDA批准(,)+西妥昔单抗(,)的联合方案用于治疗BRAF突变阳性的转移性结直肠癌成人患者。

该批准基于 III 期 CRC 试验的结果，其中包括 665 名 BRAF 突变的转移性结直肠癌患者进行组试验。中位随访7.8个月，显示他们接受 + +治疗或 + 治疗的患者中位总生存期9. 3个月，患者的中位总生存期为9.仅接受其中一种药物治疗的对照组5.9 个月。

此外，三联组患者的中位无进展生存期为4.3个月，总缓解率为26%；双联组患者分别4.2个月和20%；对照组患者分别1. 5个月和2%。组合方案具有显着优势。

02、 + + ：三联方案有潜力，疾病控制率88%

根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤虚拟世界大会提交的最新数据，采用三联方案一线治疗BRAF V600突变转移性结直肠癌，总体缓解率为47.8 %，疾病控制率88%。

中位随访14.4个月，患者的中位无进展生存期为17.2个月；患者的 12、18、24 月生存率分别为 6%、49% 和 29%。

靶向+化疗：成为治疗的“支柱”

随着研究的发展，单药解决方案显然不再是主流。对于耐受性较好的患者，多药联合方案，尤其是靶向+化疗方案，是提高疗效的非常重要的选择。

对此，我们简单列举几个国外知名专家认可的典型化疗方案。

01、+ 贝伐单抗：增加一种药物以提高生存率和反应率

III期试验证实，使用三联化疗+靶向方案，即+贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗，在生存率和缓解率（/+贝伐珠单抗）方面可实现超越双联+靶向方案.

其中，+治疗的中位无进展生存期为12.0个月，第二次无进展生存期为19.1个月，中位总生存期为27. 6个月，明显超过+贝伐单抗序贯+贝伐单抗9.8个月、16.4个月、22.6个月。

02、+：挑战贝伐单抗方案

随着目前癌症治疗的发展，+贝伐珠单抗方案的疗效还远未达到极致，而+EGFR抑制剂西妥昔单抗是一个有可能挑战其地位的新方案。

根据会议上发表的（CC-1<@​​3)研究分析结果，使用西妥昔单抗代替贝伐单抗，结合三药化疗方案，反应深度可超过西妥昔单抗计划（左结肠癌：60% vs 46%）；但在疾病控制率方面，西妥昔单抗并没有获得非常明显的优势（90.0% vs 95.4%）。

但总体而言，这仍是一种新方法，具有超越或均衡贝伐单抗方案的潜力，具有一定的应用价值。

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