垂体腺瘤和PC的研究进展治疗综述(-PA)

垂体腺瘤（PA）约占颅内肿瘤的10%～20%，大部分为良性，生长缓慢，可通过手术完全切除。但是，仍然有一些 PA 具有侵略性，并且增长速度很快。经手术、放疗、药物等常规治疗后，肿瘤生长不能控制，激素分泌减少，或肿瘤仍复发，预后极差，严重危害患者健康甚至危及患者生命。 . 生活中，我们把这种类型的PA定义为难治性垂体腺瘤（）。此外，大约0.2%的垂体肿瘤会转移到中枢神经系统或其他系统，我们称之为垂体腺癌（PC）。

PC的预后极差，平均生存期为1～3年。目前，难治性 PA 和 PC 的标准治疗尚不清楚，手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）的治疗效果仍然有限。近年来，越来越多的基础和临床研究表明，抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗可能对难治性 PA 和 PC 有效，或可能成为难治性 PA 和 PC 的新治疗选择之一。本文就抗VEGF靶向治疗难治性PA和PC的研究进展作一综述。

1.抗VEGF靶向治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的机制

VEGF在各种组织学亚型的PA细胞中高度表达。一项涉及148例PA和PC的研究发现，VEGF蛋白在未经治疗的生长激素细胞腺瘤、沉默ACTH(---)细胞腺瘤、无功能腺瘤和PC中通过免疫组织化学表达较高。

另一项涉及197例PA的研究发现VEGF高表达占58.9%，在促性腺激素细胞腺瘤（78.4%）、催乳素瘤（60. 7%)，非功能性腺瘤 (57.1%) 和 ACTH 细胞腺瘤 (51.9%) 更为常见。在多发性内分泌肿瘤1型(、MEN1)小鼠模型中，经VEGF单克隆抗体G6-31治疗后，催乳素瘤的生长得到显着抑制，血清催乳素水平也显着降低。

各型PA患者外周血VEGF水平明显高于正常对照组，手术和放疗后可明显降低。研究还表明，PA中VEGF及其受体(,)的高表达与PA的侵袭性和复发有关。这些研究提示VEGF可能在PA的发生发展中起重要作用。因此，针对PA的抗VEGF靶向治疗成为越来越受关注的领域。

靶向VEGF的方法有3种：①使用中和VEGF的抗体；②瞄准；③阻断下游通路，抑制VEGF的激活和信号转导。靶向VEGF旨在阻止新血管的形成和生长，从而抑制肿瘤的生长。目前研究最多的抗VEGF靶向治疗是VEGF中和抗体-贝伐单抗()；其次，一些酪氨酸激酶抑制剂（如阿帕替尼、阿西替尼）可以靶向该通路此外，PA的常规治疗药物（如生长抑素类似物、多巴胺受体激动剂）也可以通过影响VEGF通路来抑制肿瘤细胞。

2.VEGF中和抗体治疗难治性PA和PC的临床研究

迄今为止，评价抗VEGF靶向治疗对难治性PA和PC的临床效果的报道还很少。其中，研究最多的是VEGF中和抗体——贝伐单抗。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可以抑制VEGF的结合。

作为血管生成抑制剂，可延缓肿瘤生长，推荐用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、乳腺癌和神经胶质瘤。近年来，大量报道也证实了其对PA的疗效。贝伐单抗可单独使用或与其他药物联合使用来治疗难治性 PA 和 PC。难治性 PA 和 PC 的标准治疗目前尚不清楚，包括手术切除、放疗和替莫唑胺。

2006年以来，大量研究证明TMZ对难治性PA和PC有效，缓解率约60%。为进一步探索PC的有效治疗，一些研究人员评估了贝伐单抗或TMZ联合贝伐单抗的效果。目前，贝伐珠单抗单药或联合治疗ACTH垂体瘤5例（其中4例为PCs），4例病情稳定。

贝伐单抗单药治疗或其他治疗方法均不能有效控制难治性 PA 和 PC。2012年首次报道了贝伐单抗单药治疗PC并长期控制疾病的病例。一名侵袭性 ACTH 垂体瘤患者在 7 次手术、放疗和 3 个疗程的 TMZ 治疗后无法控制肿瘤生长并进展为 PC。由于患者肿瘤显示VEGF免疫反应性，故每2周开始静脉注射贝伐单抗10mg/kg，26个月随访未见疾病进展。肿瘤活检显示严重的细胞损伤、血管异常和纤维化。

贝伐珠单抗与TMZ、放疗或帕瑞肽联合应用可有效控制难治性PA和PC的进展，延长患者生存期。等。报道了首例将贝伐单抗和TMZ联合放疗作为功能性ACTH分泌型PC合并肺转移一线治疗的病例，/m2每日服用，联合贝伐单抗10mg/kg每2周一次，8周后患者达到完全缓解，5年长期随访未见复发。等。报道了一例使用贝伐单抗和TMZ治疗转移性手术和放疗后分泌ACTH的PC。患者的无进展生存期为8年。

此外，欧洲内分泌学会（ESE）报道了 7 例贝伐单抗单独或联合 TMZ 治疗难治性 PA 和 PC。其中，1例患者在接受贝伐珠单抗联合TMZ治疗后获得部分缓解，在此前接受过第一疗程TMZ治疗效果不佳的6例患者中，3例患者随后接受了贝伐单抗联合TMZ治疗的第二疗程，1例达到部分缓解；其他3例在其他治疗失败后采用贝伐珠单抗作为二线或三线治疗，1例部分缓解，1例稳定，1例进展。

奥等人。报道了一例转移性分泌促肾上腺皮质激素的 PC，在其他治疗失败后，帕瑞肽和贝伐珠单抗联合治疗 6 个月后，临床改善，促肾上腺皮质激素水平下降。这种组合可能会提供一种新的治疗选择。贝伐珠单抗除了应用于分泌ACTH的侵袭性PA外，在其他类型的PA中也能发挥有效作用。等。报道了一例具有芳烃受体相互作用蛋白（n，AIP）突变的侵袭性儿童生长激素肿瘤病例，这些肿瘤通过手术、奥曲肽、放疗、TMZ、贝伐单抗和培维索曼多模型进行治疗以控制病情。此外，贝伐单抗还可用于治疗放疗引起的并发症。

已有报道，贝伐珠单抗可改善鞍上垂体肿瘤患者因放疗或伽玛刀手术引起的放射致视神经损伤，也可用于治疗脑放射坏死。贝伐珠单抗治疗的副作用可能包括高血压和蛋白尿，但也有一些并发症的报道，如动脉血栓形成（包括急性心肌梗塞）、静脉血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔和伤口愈合不良。因此，贝伐单抗的应用仍需谨慎。

3.其他靶向VEGF机制治疗PA的研究

酪氨酸激酶抑制剂可以通过抑制靶向VEGF通路来治疗难治性PA。例如，阿帕替尼()可以高选择性竞争细胞内-2三磷酸腺苷结合位点，阻断下游信号转导，从而抑制肿瘤血管生成。

王等人。报道了一名患有侵袭性生长激素 PA 的患者，该患者在手术和放疗后 3 年内无效。阿帕替尼和TMZ治疗1年后，生长激素水平下降至正常，肿瘤体积缩小。90%，随访31.5个月无复发。体外实验表明，多巴胺受体激动剂可以通过抑制VEGF信号通路来抑制多种PA。

等。使用卡麦角林干扰来自非功能性 PA 患者的原代培养物，结果证明多巴胺激动剂可以通过抑制 VEGF 的分泌来抑制细胞活力。观察到在多巴胺激动剂耐药催乳素瘤小鼠模型中VEGF表达增加，抗VEGF治疗可降低催乳素水平，缩小肿瘤血管，缩小肿瘤体积。因此，抗血管治疗可作为此类 PA 的补充治疗靶点。

等。用溴隐亭单药、阿西替尼单药和两种药物治疗出血性泌乳素瘤小鼠，发现溴隐亭和阿西替尼单药均能抑制肿瘤生长，改善血管重构，且两药联合治疗还能抑制瘤内出血，恢复血管灌注。因此，多巴胺激动剂有望成为一种通过稳定异常血管和提高其他药物疗效的新型抗血管生成疗法。

多项体内外研究报道，生长抑素类似物治疗可下调VEGF的表达，从而对PA产生抗血管生成作用，可能与生长抑素（SST）受体亚型SST1的表达有关和 SST2。

4.总结与展望

综上所述，VEGF 是一种关键的促血管生成因子，在多种 PA 中高表达，并与 PA 的侵袭性有关。抗VEGF靶向治疗对多种PA有一定疗效。其中，抗VEGF靶向治疗与放化疗联合应用对难治性PA和PC患者的治疗效果较好，既可以控制病情进展，又可以延长患者的生命周期。因此，抗VEGF靶向治疗可能是难治性PA和PC的新治疗选择，但该领域的研究还很少，需要更多的研究来评估其有效性和安全性。

资料来源：马丽媛、戴从新。抗血管内皮生长因子靶向治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2020,46(10):625-628.