索拉非尼治疗进展 【香樟推文】FLT3/ITD阳性AML的方法

0 前言

但≤60岁的患者仍有约50%的死亡率，60岁以上患者的长期生存率不足20%。因此，探索新的有效治疗FLT3/ITD阳性的AML成为近年来的研究热点。

肿瘤疾病的靶向治疗作为肿瘤治疗领域的一种新方法，取得了显著成效，在难治性髓系白血病的治疗中也越来越受到重视。鉴于激酶抑制剂在其他疾病中的成功应用，FLT3多年来一直是临床研究的热点。尽管早期FLT3抑制剂的临床疗效未能取得令人满意的结果，但多数学者认为上述结果很大程度上归因于该药物缺乏选择性和良好的药代动力学特性[, ]。索拉非尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂，在FLT3/ITD阳性AML[]患者中取得了良好疗效，成为治疗AML的有前景的药物，被认为是治疗FLT3/ITD-阳性 AML。最合理的靶向药物。临床试验中发现，索拉非尼可阻断FLT3/ITD阳性AML细胞增殖，减少外周血（7.5%~81%）和骨髓未成熟细胞（34%~75.） @> 5%)，但对 FLT3/ITD 突变阴性患者无显着影响[]。并且索拉非尼对治疗异基因造血干细胞移植后复发的患者也有效[]。本文就索拉非尼治疗FLT3/ITD阳性AML的研究进展作一综述。并且索拉非尼对治疗异基因造血干细胞移植后复发的患者也有效[]。本文就索拉非尼治疗FLT3/ITD阳性AML的研究进展作一综述。并且索拉非尼对治疗异基因造血干细胞移植后复发的患者也有效[]。本文就索拉非尼治疗FLT3/ITD阳性AML的研究进展作一综述。

1 索拉非尼的作用机制

索拉非尼是一种含芳基脲的无活性激酶抑制剂。其联芳基脲结构的左侧基团延伸至ATP结合位点的A口袋与铰链形成氢键，而右侧苯环三氟甲基被疏水口袋BP-Ⅲ接受，而在其处的氯原子对位延伸到疏水口袋 BP-Ⅳ。这种结构提高了激酶抑制剂的靶向选择性和有效性 []。索拉非尼具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制KIT和FLT-3的上游受体酪氨酸激酶和下游RAF-MEK-ERK通路中的丝氨酸-苏氨酸激酶，直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面，通过抑制其他激酶如血管内皮生长因子 (VEGF)、c-kit 受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体，阻断肿瘤血管的形成，切断其营养供应，间接抑制肿瘤细胞的生长。生长 [， ]。此外，索拉非尼还可激活多种促凋亡机制，抑制信号转导和转录激活因子3()，从而抑制细胞生长，促进细胞凋亡[]。有研究人员采用免疫组化、印迹等方法检测索拉非尼的药效，发现在受试肿瘤模型中，它还可以特异性磷酸化多克隆抗ERK1/2抗体，抑制信号转导通路。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶进行氧化代谢和葡萄糖醛酸化。FLT3-ITD突变导致难治性和复发主要是因为它可以在没有配体的情况下二聚化并继续自我激活，而ITD可以与野生型FLT3形成二聚体，导致不依赖配体的磷酸导致下游信号的激活通路包括 MAP、RAF-MEK-ERK 等激酶信号转导通路，促进 AML 细胞的增殖和分化，导致难治性和复发。索拉非尼通过抑制下游RAF-MEK-ERK通路中FLT-3上游受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶的活性，抑制白血病细胞的增殖，从而达到诱导白血病缓解的效果。引起不依赖配体的磷酸导致下游信号通路包括MAP、RAF-MEK-ERK等激酶信号转导通路的激活，促进AML细胞的增殖和分化，导致难治性和复发。索拉非尼通过抑制下游RAF-MEK-ERK通路中FLT-3上游受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶的活性，抑制白血病细胞的增殖，从而达到诱导白血病缓解的效果。引起不依赖配体的磷酸导致下游信号通路包括MAP、RAF-MEK-ERK等激酶信号转导通路的激活，促进AML细胞的增殖和分化，导致难治性和复发。索拉非尼通过抑制下游RAF-MEK-ERK通路中FLT-3上游受体酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶的活性，抑制白血病细胞的增殖，从而达到诱导白血病缓解的效果。

2 I/II期临床研究的有效性

I期临床试验中，单用索拉非尼可减少FLT3/ITD阳性AML患者外周血和骨髓中的白血病细胞，但对野生型FLT3的AML患者无明显效果。在安德森癌症中心和约翰霍普金斯癌症中心的临床试验表明，索拉非尼可以安全地与化疗联合使用，并且通过抑制 FLT3，对 FLT3/ITD 阳性的 AML 患者有很好的疗效。对于一些难治和复发的AML患者FLT3突变，在没有其他安全有效的治疗方案时，也可以考虑索拉非尼联合化疗的治疗方案。在[]开展的I/II期临床研究中，联合应用索拉非尼、阿糖胞苷和去甲氧基柔红霉素，诱导了51例初诊AML患者，38例（75%）患者达到完全缓解，FLT3-ITD阳性AML患者的缓解率高达93%（15例中，完全缓解14例）。等人进行的 23 项多中心临床试验（共 65 名 FLT3/ITD 阳性 AML 患者）。也证实索拉非尼单药或联合基础化疗对FLT3/ITD阳性AML患者有显着疗效，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼与异基因造血干细胞产生的免疫介导的抗白血病作用有潜在的治疗协同作用细胞移植 [, ]。其他研究表明，索拉非尼联合化疗诱导缓解后异基因造血干细胞移植可以取得更好的效果，因为索拉非尼不影响干细胞的植入，并且在不减轻白血病负担的情况下减轻了白血病的负担。移植物抗白血病作用（--，GVL）作用，类似于伊马替尼在BCR/ABL融合基因阳性ALL患者异基因造血干细胞移植后的作用[]，以及移植后复发的抢救治疗。有一定的作用[,]。

2011年北京大学人民医院开展的索拉非尼治疗复发难治性白血病I期临床研究结果表明，索拉非尼对晚期骨髓增生异常综合征和复发难治性急性白血病的治疗效果显着。患者骨髓或外周血原始细胞明显减少，发现所有获得治疗应答的患者均为FLT3突变阳性患者，而接受其他FLT3抑制剂治疗的突变阴性和突变阳性患者均为过去未获得治疗反应。该试验中的受试者耐受性良好，II 期临床研究的推荐剂量为 400 毫克，每天两次。但是，它仍然有一定的局限性：

Chen 等人进行的 I 期临床研究。[]显示2名患者在移植前单独使用索拉非尼治疗达到完全缓解。共有 22 名 FLT3-ITD 阳性 AML 患者在异基因造血干细胞移植后接受了索拉非尼治疗。 400 mg 每天两次以防止复发。在 22 名患者中，2 名患者因移植相关并发症死亡，2 名患者因移植后复发而停用索拉非尼，5 名患者无法耐受索拉非尼治疗。造血干细胞移植（stem cell，HSCT）存活患者平均随访16.7个月（8.1~35个月），1年无进展生存率移植后所有患者的（PFS）为85%（95%CI：66%~94%），1年总生存率（OS）为95%（95%CI：79%~99%）。CR1患者（n=19），1年PFS为95%（95%CI：76%~99%），1年OS为100%，仅1例复发。因此，研究认为索拉非尼可有效预防FLT3-ITD阳性AML异基因造血干细胞移植后复发。[]报道了3例索拉非尼单药或联合其他化疗治疗原发性难治性白血病，在索拉非尼治疗后，所有患者平均在40天内达到临床缓解，研究认为在疾病早期使用索拉非尼或联合化疗可以作为造血干细胞移植的桥梁，为造血干细胞移植提供良好的机会。预测。

此外，等[]对于不能耐受强化化疗的老年患者，使用阿糖胞苷20mg，2次/天，d1~10+索拉非尼，2次/天，d11~28，治疗FLT3-ITD阳性AML，2例患者分别在4周和6周后达到CR，远期无明显毒性，取得了良好的临床效果。

然而，索拉非尼联合诱导、巩固和维持化疗的欧洲随机对照试验（安慰剂对照）并未产生上述阳性结果。临床试验包括 197 名老年 AML 患者。实验结果表明，虽然索拉非尼联合传统化疗耐受性良好，但即使在 FLT3-ITD 阳性 AML 患者中，也未观察到使用索拉非尼在完全缓解、无病生存或总生存率方面是有益的，但本次临床试验中FLT3-ITD阳性病例数较少，需要大样本研究进一步证实[]。研究机构立即开展了索拉非尼治疗老年AML患者的大样本随机对照试验。所有患者均接受标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导（3+7方案）和中等剂量的阿糖胞苷维持两个周期。201例患者（包括28例FLT3-ITD阳性患者）随机分为索拉非尼组和对照组，随访1年。结果显示，索拉非尼组并未显着改善老年患者的EFS和OS。FLT3-ITD阳性患者的亚组分析也没有显着差异，甚至索拉非尼组的诱导缓解更差：其CR率更低，治疗相关死亡率更高，诱导治疗更多。不良反应 [, ]。

3 常见不良反应

和漱口水可以缓解[]；（3）肝功能损害：包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高、高胆红素舍拉非尼降低或停药，保肝治疗等对症治疗可缓解血液病。拉非尼患者较早发生Ⅱ~Ⅲ级GVHD[]，但GVHD的发生是否与索拉非尼直接相关还有待进一步证实；（5）循环系统：接受索拉非尼治疗后患者高血压发生率为17%[]；（6）感染并发症：使用索拉非尼的患者容易感染肺炎、巨细胞病毒感染等机会性病原体[]；（7）骨髓抑制：联合使用索拉非尼的患者有Ⅱ~Ⅲ级骨髓抑制，减量或停药后缓解 [15, 28]。另有研究报道，索拉非尼在治疗肝癌时具有心脏毒性和心脏毒性。发生肾毒性[,,,]，但在治疗AML方面尚无相关报道。

4 索拉非尼治疗耐药

尽管索拉非尼在临床前研究中已经显示出该治疗的有效性和安全性，但最近的研究表明，FLT3/ITD突变在治疗过程中会产生对多种酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，这也成为治疗的新挑战。[] 临床研究结果表明，在使用TKI的过程中，FLT3/ITD可能会产生新的突变，如突变、D835突变等，可导致耐药。与此同时，曼等人。[]筛选转染FLT3 TKI细胞的FLT3/ITD细胞，证实FLT3/ITD和突变对FLT3 TKI有不同程度的耐药性。同时，Balb/c小鼠体内实验也表明FLT3/ITD突变对索拉非尼耐药。随后的印迹实验证实，一些 FLT3 TKI 对抑制 FLT3 自磷酸化或 MAP 激酶和 AKT 信号通路无效。因此，TKI耐药的发生也成为导致FLT3/ITD阳性AML患者复发难治的重要因素。在现有 TKI 制剂的基础上，遇到这些伴随突变时寻找索拉非尼的替代品。首选药物是未来研究的新方向。体外实验研究表明，舒尼替尼对索拉非尼耐药的FLT3/ITD阳性AML患者仍有良好的抗白血病作用。因此，序贯使用不同的FLT3抑制剂可提高临床获益，但其临床疗效仍有待进一步研究证实[]。

综上所述，多项临床试验证实，单独使用索拉非尼治疗AML可以显着提高患者的缓解率。疾病早期使用索拉非尼或联合化疗可作为造血干细胞移植的桥梁，为造血干细胞移植提供良好的途径。定时提高其复发率和远期无病生存率，达到最佳治疗效果。但对于不适合化疗的重症感染患者或老年患者的疗效尚不明确，索拉非尼可能会增加化疗相关的风险。