美国本发明研究生申请之索拉非尼尼对磺酸盐碱及其制备方法

一种索拉非尼对甲苯磺酸盐的制备方法

【技术领域】

[0001] 本发明涉及一种药物化合物索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，属于医药化工领域。

【背景技术】

[0002] 对甲苯磺酸索拉非尼（分子式1)是公司与Onyx公司联合开发的口服小分子靶向治疗药物，主要用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）和不可切除的肝细胞癌（HCC） 2005年12月，在FDA批准后，索拉非尼作为一线治疗RCC的药物上市（商品名：），成为FDA批准的20年来第一个RCC靶向治疗药物。2007年11月，索拉非尼被FDA批准用于治疗HCC，增加了适应症。

[0003] 索拉非尼是一种新型的多激酶抑制剂，可以抑制 RAF-1、B-RAF 的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及​​ VEGR-l、VEGR-2、 酪氨酸激酶活性VEGF-3、PDGF-0、KIT、FLT-3等受体。索拉非尼具有双重抗肿瘤机制：它可以通过阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号通路直接抑制肿瘤细胞的增殖，也可以通过作用于它来抑制新血管的形成和切割。肿瘤细胞的营养供给达到抑制肿瘤生长的目的。

[0004]世界专利WO首次公开了索拉非尼游离碱及其制备方法。TO公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐的三种晶型（mod I、mod II、mod III）和两种溶剂化合物（甲醇溶剂化合物和乙醇溶剂化合物），并指出多晶mod I是一种药物使用稳定的晶型。W0公开了在乙醇和异丙醇等极性溶剂中索拉非尼对甲苯磺酸盐的工业制备方法（W0，5a和5b），但该方法在工业上用于制备索拉非尼对甲苯磺酸盐，发现索拉非尼可以与乙醇或异丙醇产生以下三种杂质：

除了酯化杂质外，上述专利提供的成盐方法也可能生成对甲苯磺酸乙酯或对甲苯磺酸异丙酯。对甲苯磺酸盐是一种对人体有潜在危险的遗传毒性杂质。这两种对甲苯磺酸盐在欧美药典中都有严格的控制要求，限量极低。因此，在索拉非尼对甲苯磺酸盐的生产过程中使用非醇类溶剂的方法非常重要，可以尽可能避免醇解杂质和对甲苯磺酸盐的产生。

[0005] 另外，本方法制备的索拉非尼对甲苯磺酸盐的晶型为WO公开的稳定药用晶型(mod I)，可直接作为索拉非尼对甲苯磺酸盐使用。制剂的原料。

[发明概要]

[0006] 本发明克服了索拉非尼对甲苯磺酸盐制备过程中醇解杂质和对甲苯磺酸酯类遗传毒性杂质的产生，提供了一种操作简单、适合工业化生产、经济、有效的索拉非尼p的制备方法-高收率和高纯度的甲苯磺酸盐。

[0007] 本申请发明人通过多次实验发现，将索拉非尼碱悬浮或溶解于冰醋酸中，加入对甲苯磺酸，得到透明冰醋酸索拉非尼对甲苯磺酸盐。溶液，搅拌5分钟至5小时后，可缓慢沉淀出索拉非尼对甲苯磺酸盐固体；或加入有机溶剂使对甲苯磺酸索拉非尼充满分析性晶体，所得固体易于过滤至干，易于干燥；或用浓冰醋酸溶液干燥，加有机溶剂结晶，过滤得索拉非尼对甲苯磺酸盐。此外，将对甲苯磺酸加入冰醋酸中索拉非尼盐的新工艺不仅不会产生新的杂质，还具有净化炼化的功效。干燥后的索拉非尼对甲苯磺酸盐固体具有良好的外观晶型，X射线粉末衍射表明该晶型为稳定的药用晶型mod I。

[0008] 本发明所采用的技术方案是：将索拉非尼溶解或悬浮于冰醋酸中，加入对甲苯磺酸搅拌，得到索拉非尼对甲苯磺酸冰醋酸溶液，然后连续搅拌使索拉非尼沉淀对甲苯磺酸盐固体；或用浓冰醋酸溶液干燥，加有机溶剂结晶，过滤得索拉非尼对甲苯磺酸盐；或直接向冰醋酸溶液中滴加有机溶剂，搅拌结晶后过滤分离得到索拉非尼对甲苯磺酸盐固体。其中，索拉非尼碱与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1~1. 5。索拉非尼碱质量(g)与冰醋酸量(ml)之比为1:

[0009] 本发明所涉及的反应可用下列反应式表示:

在本发明的反应中，索拉非尼可以悬浮于冰醋酸中，或加热至部分或完全溶解后加入对甲苯磺酸中，优选悬浮于冰醋酸中并加入对甲苯磺酸。

[0010] 本发明反应中使用的冰醋酸的量(ml)与索拉非尼的质量(g)比优选为:T5ml/g; 索拉非尼与对甲苯磺酸的量(mol)(mol)之比优选为1:1.1~1.2。

[0011] 本发明的反应温度为10°C〜110°C，优选20°C〜30°C；反应时间为5分钟至5小时，优选0.5小时至2小时。

[0012] 本发明加入的有机溶剂为C3~C10的有机酸酯，包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等，或丙酮或四氢呋喃，有机溶剂的加入量是索拉非尼的质量为3-30倍(ml/g)，优选5-10倍(ml/g)；优选的有机溶剂是乙酸乙酯。

[0013] 推荐的制备方法可以按照以下步骤进行:将索拉非尼悬浮于冰醋酸中，加入一定体积的索拉非尼：Γ25倍(ml/g)，在高温或室温下搅拌30分钟，然后以摩尔比（mol/mol）为1~1. 5次加入对甲苯磺酸得到澄清液体，继续搅拌5分钟~5小时，滴加索拉非尼体积至质量3~30 加入2倍（ml/g）乙酸乙酯后，滴加后继续搅拌2小时，抽滤，50℃真空干燥，得灰白色索拉非尼对甲苯磺酸盐.

[0014]与现有技术相比，本发明的优点是：1、避免了现有技术成盐过程中产生的乙基酯和异丙酯杂质，提高了产品的纯度；2、 本发明提供的方法避免了对甲苯磺酸乙酯和对甲苯磺酸异丙酯的产生，消除了成品中遗传杂质的控制；3、 本发明提供的方法所得产物收率和纯度高，所得晶型为稳定的药物晶型，可直接作为药物制剂的原料。

[0015]

[具体实施方式]：以下具体实施例用于进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此： 实施例1：将25g索拉非尼和冰醋酸加入到三口烧瓶室温（2（T30℃）搅拌约30分钟，加入12g对甲苯磺酸一水合物，反应液变澄清，搅拌约0. 5小时后，开始出现白色固体沉淀，继续搅拌约3小时，抽滤，50℃真空干燥12小时，得白色固体24. 0g，收率70. 6%，纯度为 99. 5%。

[0016] 实施例2 三口烧瓶中加入25g索拉非尼和75ml冰醋酸，加热至110°C搅拌溶解，加入12g对甲苯磺酸一水合物，继续搅拌约0.@ > 5h后冷却至室温，滴加乙酸乙酯析出固体，继续室温搅拌约1小时，抽滤，50℃真空干燥12小时，得3 lg白色固体。收率91.2%，纯度99.4%。

[0017] 实施例三:在三口烧瓶中加入25g索拉非尼和冰醋酸，室温搅拌约30分钟，加入12g对甲苯磺酸一水合物，反应液迅速澄清，继续搅拌5分钟，浓缩至干，加入乙酸乙酯，继续搅拌约2小时，抽滤，50℃真空干燥12小时，得白色固体32.4g，收率94.6%，纯度99.3%〇

[0018] 实施例4 三口烧瓶中加入25g索拉非尼和75ml冰醋酸，室温搅拌约30分钟，加入11g对甲苯磺酸，待反应液澄清后继续搅拌5h，加入滴加乙酸乙酯，继续搅拌约2小时，抽滤，50℃真空干燥12小时，得32.0g白色固体，收率93.2%纯度为 99. 7%。

[0019] 实施例5 三口烧瓶中加入索拉非尼20g和冰醋酸80ml，加热至110°C回流澄清，加入对甲苯磺酸6g，继续搅拌约2h后冷却至室温浓缩至干，滴加丙酮析出固体，继续室温搅拌约1小时，抽滤，50℃真空干燥12小时，得24.6g白色固体，收率89. 7%，纯度99. 2%〇

[0020] 实施例6 在三口烧瓶中加入20g索拉非尼和80ml冰醋酸，室温搅拌约30分钟，加入9.6g对甲苯磺酸一水合物，反应液迅速澄清，继续搅拌2h，滴加四氢呋喃，继续搅拌约2小时，抽滤，50℃真空干燥12小时，得23.7g白色固体，产量86. 6%，纯度 99. 5%。

[0021] 以上详细描述了本发明提供的技术方案。本说明书以具体例子来说明本发明的原理和实现方式。对于本领域普通技术人员来说，在实施过程中可以根据本发明的思想，相应地调整具体的实施方式和适用范围。因此，不应将本说明书中描述的内容解释为对本发明的限制。

【主权项】

1. 一种索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其特征在于：将索拉非尼碱溶解或悬浮于冰醋酸中，加入对甲苯磺酸搅拌得到索拉非尼冰醋酸溶液尼平对甲苯磺酸盐，索拉非尼对甲苯磺酸盐固体采用连续搅拌的方法析出；或用浓冰醋酸溶液干燥，加入有机溶剂结晶，过滤得到索拉非尼对甲苯磺酸盐。或直接在冰醋酸溶液中滴加有机溶剂，搅拌结晶，分离得到索拉非尼对甲苯磺酸盐固体。2. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其特征是将索拉非尼碱悬浮于冰醋酸中，或加热至部分或完全溶解于冰中，在醋酸后加入对甲苯磺酸。3.根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其中索拉非尼碱与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1~1.5。用量比为1:1. 1~1. 2. 4.如权利要求3所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其特征在于对甲苯磺酸为p -甲苯磺酸无水物或对甲苯磺酸一水合物。5.如权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其特征在于索拉非尼的基础质量(g)与冰醋酸的量(ml)之比为1:3~25。6.根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其特征在于，索拉非尼与对甲苯磺酸成盐的反应温度为100℃。7. 根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐形成工艺，加入对甲苯磺酸后的反应时间为5分钟至5小时。8.根据权利要求1所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐的成盐工艺，其特征在于，所述有机溶剂为分子中总碳含量为C3~C10的有机酸酯，优选为乙酸乙基，正-乙酸丙酯和乙酸正丁酯；或丙酮；或四氢呋喃。<

[专利摘要] 本发明公开了一种索拉非尼对甲苯磺酸盐的制备方法：将索拉非尼碱溶解或悬浮于冰醋酸中，加入对甲苯磺酸搅拌制得索拉非尼对甲苯磺酸盐的冰醋酸溶液，固体索拉非尼对甲苯磺酸盐采用连续搅拌的方法沉淀；甲苯磺酸盐；或直接在冰醋酸溶液中滴加有机溶剂，搅拌结晶得到索拉非尼对甲苯磺酸盐固体。

【IPC分类】/30、/81、/32

【公众号】

【申请编号】CN2

【发明人】何亮、刘家兵

【申请人】重庆盛华西药业有限公司、重庆汇智医药研究院有限公司

【宣传日】2016年4月13日

【申请日期】2014年9月16日