安罗替尼获批小细胞肺癌适应证，新药新方案带来新突破

小细胞肺癌治疗停滞，新药新方案带来新突破

杨农教授：肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国的发病率和死亡率居高不下。根据组织学分类，肺癌大致可分为两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。小细胞肺癌约占肺癌的 15% 至 20%。由于小细胞肺癌独特的生物学行为，更容易复发、侵袭和转移。与非小细胞肺癌相比，治疗的预后更差。

小细胞肺癌的分期一直沿用美国退伍军人肺癌协会（VALG）的两期分期方法，分为局限期和广泛期。一线治疗中，T1～2N0局限期小细胞肺癌可以手术治疗，超过T1～2N0局限期小细胞肺癌，推荐以放化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP）或依托泊苷联合卡铂（EC）方案。过去，广泛期小细胞肺癌以化疗为主。部分患者可在化疗的基础上联合放疗或其他治疗。根据患者的复发时间长短，在二线治疗中给予不同的化疗策略。化疗药物可以考虑拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺等。在小细胞肺癌的三线治疗中，过去一直缺乏标准的治疗方案。

除了治疗的预后不佳外，过去对小细胞肺癌的治疗一直缓慢且停滞不前。近年来，随着肺癌整体治疗水平的发展，小细胞肺癌取得了诸多突破，新的治疗药物和治疗方案给患者带来了新的治疗希望。

安罗替尼获批小细胞肺癌适应症，为患者带来治疗希望

杨农教授：在小细胞肺癌的治疗上，2019年对国内临床实践影响最大的应该是安罗替尼治疗小细胞肺癌的获批。在中国治疗小细胞肺癌的漫长等待之后，一种新的治疗药物终于被批准用于临床。安罗替尼获批的意义不言而喻。

安罗替尼在治疗小细胞肺癌方面有很好的效果。研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼治疗的小细胞肺癌患者以前至少接受过2线化疗。在主要研究终点，无进展生存期 (PFS) 延长了 3.4 个月（中位 PFS：4.1 个月 VS0.7 个月），以及疾病风险进展或死亡减少了 81%（HR=0.19，P<0.0001，图1）。

图研究PFS结果

在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，吉林省肿瘤医院程英教授再次上台，口头报告了该研究的总生存期（OS）数据。与安慰剂相比，安罗替尼带来了 OS 的好处。两组患者的中位OS分别为7.3个月和4.9个月，安罗替尼降低了47%的死亡风险（HR=0.53，P=0.0029，图片2）. 安罗替尼根据研究结果在中国获批用于小细胞肺癌适应症。

图研究OS结果

此外，2019年世界肺癌大会（WCLC）公布的该研究的亚组分析结果显示，对于基线和既往胸部放疗的脑转移患者，安罗替尼治疗的疗效和总体人群有待一致，与安慰剂相比，PFS 和 OS 均显着延长。

与安慰剂相比，一线接受过放化疗的患者使用安罗替尼的临床获益更多，中位PFS延长4.8个月，中位OS​​延长4.6个月（图3）.对于基线脑转移患者，与安慰剂相比，安罗替尼组的中位PFS和OS分别延长了3.0个月和3.5个月（图< @4）。

图 一线放化疗患者PFS和OS分析

图研究基线脑转移患者的PFS和OS分析

此外，在安全性方面，安罗替尼耐受性良好，不良反应可控。与安慰剂相比，它可以维持患者的生活质量。综合来看，安罗替尼在既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者的治疗中，具有良好的疗效和安全性。希望未来安罗替尼能在小细胞肺癌领域进行更深入的探索，推动治疗向前发展，造福更多患者。

免疫疗法联合化疗打破广泛期小细胞肺癌一线治疗多年的沉默

杨农教授：免疫治疗是目前临床肿瘤学的热门话题，尤其是肺癌领域。免疫疗法已逐渐取代化疗成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法。在小细胞肺癌的治疗中，免疫疗法逐渐占据了一席之地。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已先后批准和用于治疗三线及以上转移性小细胞肺癌患者。同时，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，也打破了多年的沉寂。FDA批准()联合依托泊苷和卡铂治疗广泛期小细胞肺癌患者。

研究结果显示，与安慰剂联合依托泊苷和卡铂相比，联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌可延长中位OS 2个月（12.@ >3个月vs10.3个月，如5）所示，死亡风险降低24%，中位PFS也从4.3个月延长至5.@ > 2 个月时，疾病进展或死亡的风险降低了 23%。

图研究OS分析

在2019年WCLC上，研究结果显示，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，与依托泊苷联合顺铂/卡铂相比，()联合托泊苷联合顺铂/卡铂铂也延长了中位OS（13.0个月vs10.3个月，图6），死亡风险降低27%。联合 联合顺铂/卡铂增加了第一广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗选择。

图研究OS分析

仔细分析两项研究的结果发现，从研究中获得了OS的阳性结果，但客观缓解率（ORR）没有差异，研究的PFS获益在统计学上有显着差异（图） 7）. 造成这种情况的原因可能与研究设计（开放研究、安慰剂对照研究）、化疗周期数、患者基线特征以及两项研究中使用的顺铂比例的差异有关（图8）. 从两项研究的OS曲线上可以发现，前6个月免疫治疗和化疗的生存曲线相互纠缠，这也说明免疫治疗的获益具有拖尾效应。未来对小细胞肺癌的免疫治疗联合化疗的优势人群值得进一步探索。

数字和研究结果

绘制并研究患者基线特征和研究设计

化疗新药带来惊喜，小细胞肺癌分子分型正在兴起

杨农教授：除了在免疫治疗和血管靶向治疗方面取得重大进展，新化疗药物的出现和小细胞肺癌分子分型的探索也带来了惊喜。

新的化疗药物在小细胞肺癌的二线治疗中显示出良好的疗效。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的研究结果显示，单药二线治疗小细胞肺癌的ORR为35.@>2%，在药物-耐药型（ORR：22.@> 2%）或敏感型（ORR：45.@>0%）小细胞肺癌有一定疗效（图9）。在药物安全性方面， ≥3级不良事件发生率为34.3%，严重不良事件发生率为10.5%，血液学毒性是最常见的毒性反应。目前在治疗小细胞肺癌，化疗还是很重要的地位，

图小细胞肺癌单药二线治疗ORR

对小细胞肺癌分子分型的探索从未停止，但与非小细胞肺癌相比，这方面的成果十分匮乏。在2019年WCLC上，美国MD安德森癌症研究中心的研究结果表明，基于三种转录因子：神经母细胞特异性转移因子()、神经源性分化因子-1()和POU结构域2转录因子3()表达差异，小细胞肺癌可分为四种亚型：型（SCLC-A，36%）、型（SCLC-N，31%）、型（SCLC-P，16%）、炎症（）型（ SCLC-I，17%）（图10）。其中，SCLC-I被称为炎症型，因为它高表达炎症相关因子：人类白细胞抗原（HLA）、IFN-γ-（， CCL5 等）。

图10 小细胞肺癌四种亚型的分类

进一步的研究结果还表明，SCLC-A对B型淋巴瘤-2基因更敏感（BCL-2）抑制剂，SCLC-N对Aurk抑制剂更敏感，SCLC-P对Aurk抑制剂更敏感）。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂更敏感，而 SCLC-I 可能对免疫检查点抑制剂敏感，因为免疫检查点相关基因的高表达（图 11）.

图 四种类型的 PD-L1 表达水平

小细胞肺癌的分子分型反映了疾病生物学的深层差异，为精准药物的研发和耐药性研究奠定了基础。

多种治疗方式为小细胞肺癌全线治疗保驾护航

杨农教授：纵观小细胞肺癌领域的研究进展，免疫治疗逐渐改变了小细胞肺癌的治疗模式。同时，也为寻找合适的人、理想的治疗机会和最佳治疗策略开辟了道路；另一方面，中国自主研发的小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼在小细胞肺癌中疗效惊人，提供了新的治疗选择；新的化疗药物在二线及以上小细胞肺癌治疗中疗效显着 让我们看到，化疗在小细胞肺癌的治疗中仍然不可或缺；此外，基于转录因子和炎症因子的表达，