奥昔替尼的耐药性研究(奥昔替尼的平均暴露时间为8个月)

根据对奥昔替尼耐药性的研究，奥昔替尼与pan-hdac抑制剂lbh589联合应用，可有效抑制不同类型的奥昔替尼耐药细胞和肿瘤的生长，表明lbh589具有克服奥昔替尼获得性耐药的潜力。这种联合作用还能有效降低c797s耐药突变的pc-9/3m细胞的存活率，诱导细胞凋亡。C797s耐药突变是导致奥昔替尼获得性耐药的新机制，这也是临床上奥昔替尼耐药病例中20%30%的原因。除了19del和t790m突变外，还有26个突变。鉴于目前缺乏针对具有三重egfr突变的19del、t790m和c797s肿瘤的有效治疗方法，我们的研究结果对于c797s诱导的Oxitinib耐药的治疗具有特殊意义。

这些结果表明，oxitinib和lbh589联合诱导的细胞凋亡是增强抗oxitinib细胞和肿瘤抗肿瘤活性的重要机制。Bim水平的升高是oxitinib诱导egfr突变的nsclc细胞凋亡的关键机制，我们最近证实了这一点。21在本研究中，已经观察到bim水平的增加存在于与lbh589联合的受试的oxitinib抗性细胞系中，这表明bim水平的增加可能在联合作用介导的增强的凋亡诱导中起作用。支持这一观点的直接证据来自于pc-9/ar细胞中bim基因敲除保护细胞免受ohitinib和lbh589.erk磷酸化bim蛋白的联合诱导并促进其降解的发现。

根据对替尼耐药性的研究，merb抑制依赖osik的bim磷酸化，延缓bim降解，导致敏感egfr-nsclc细胞中bim的增加。在本研究中，mertinib和lbosih589的联合作用增强了p-erk水平的降低和bim水平的升高。此外，oxitinib和lbh589的联合作用减缓了通过chx跟踪试验测得的bim的降解，表明bim的稳定性。因此，奥昔替尼与lbh589联合应用可以抑制bim的降解，从而提高bim的表达水平。

然而，我们没有观察到增强的效果，以及s69中bim磷酸化的减少。除了稳定细胞外，oxitinib还可以通过促进erk介导的蛋白质降解来降低敏感egfr突变型nsclc细胞或oxitinib耐药的nsclc细胞中mcl-1的水平。除了lbh589，另一种泛hdac抑制剂saha在与oxitinib的协同作用中发挥了类似于lbh589的作用，其降低了oxitinib细胞的存活率，增加了tinimin水平，促进了对merb耐药的nsclc细胞的凋亡，并显示出克服merb获得性耐药的潜力。因此，我们合理推测lbh589和oxitinib可增强oxitinib耐药细胞的bim依赖性凋亡，抑制oxitinib耐药肿瘤的生长，这可能与其抑制hdac活性有关。东亚人群中缺失Bim序列变异的频率为21%，而非洲和欧洲人群中缺失，这与对奥昔替尼的耐药性有关。据报道，hdac抑制(如saha)联合奥昔替尼可克服bim缺失序列变异引起的肺癌对奥昔替尼的耐药性。

总之，目前的研究证实hdac抑制是克服oxitinib获得性耐药的潜在策略，这种耐药是由多种机制引起的，包括c797s突变。由于lbh589和saha都是已获批准的抗癌药物，我们的发现为临床上克服奥昔替尼获得性耐药提供了强有力的临床前理论依据，充分了解其潜在的分子机制，即奥昔替尼耐药的研究，值得进一步研究。除了本研究中测试的泛hdac抑制剂，还有其他亚型特异性hdac抑制剂正在开发中。这些抑制剂在克服奥昔替尼获得性耐药性方面是否优于泛hdac抑制剂，在疗效和安全性方面也值得进一步研究。一盒奥替尼多少钱？可以请教康安图吗？我能找到采购代理吗？

奥昔替尼的平均暴露时间为8个月

在18个国家的126个地点对1036名患者进行了筛查；在这些患者中，419名患者经同意后被确定符合要求，他们被随机给予2: 1的奥昔替尼治疗(n=279)或铂类双化疗(n=140)。治疗组之间的基线人口统计数据相似。在PFS分析数据结束时，奥昔替尼组的113名(41%)患者和化疗组的120名(88%)患者停止了指定治疗。随机接受化疗的82名(59%)患者在疾病进展时开始服用奥昔替尼。

功效

如果新治疗方法的结果与现有治疗方法的结果相比高度稳定，并且具有临床和统计学意义，FDA将接受PFS作为替代终点进行批准。根据研究人员评估的RECIST版本，AURA3的结果表明AURA3在PFS的主要疗效终点方面具有临床意义、高稳定性和统计学显著改善，这一结果也得到了BICR‐assessment的PFS测量的支持。PFS的治疗效果与FDA的一项荟萃分析结果一致，该结果表明，在晚期非小细胞肺癌中，对ORR有较大影响的药物可能会导致PFS的显著改善。

AURA3也验证了临床益处。通过评估ohitinib BICR试验预测的三项试验的总体缓解率为51%-59%，估计平均缓解时间为12.4个月。在其中一项试验中，表皮生长因子受体T790M的突变检测呈阳性，而表皮生长因子受体TKI的转移性非小细胞肺癌与疾病进展有关。基线时可测量中枢神经系统损伤患者的中枢神经系统ORR和中枢神经系统DoR的分析结果为奥昔替尼的有效性提供了额外的支持证据。相比之下，化疗组的中枢神经系统反应率为25%(4/16；95%置信区间4%-46%)。

在进行PFS分析时，有109人死亡，相当于计划最终分析中事件的38%。在这项中期分析中，两组之间的存活时间没有显著差异，并且无法估计两组的中位存活时间。OS的估计不可靠，因为数据不成熟。

批准使用从K2‐乙二胺四乙酸血浆样本中获得的ctDNA进行cobasEGFR突变试验v2是基于对一些加入AURA2研究的患者的筛查结果。被批准的患者是那些在血浆样本可用于检测的组织中具有有效的表皮生长因子受体T790M突变阳性或阴性结果的患者。将ctDNAT790M的结果与组织样本进行比较，排除无效结果。

阳性率为58.4%(128/219；95%置信区间为51.8%-64.8%，负置信区间为80.4%(90/112；95%可信区间为72.00%-86.7%，阳性预测值为85.3%(128/150；95%置信区间78.8%-90.1%，阴性预测值49.7%(90/181；95%置信区间42.5%-56.9%)。对于血浆中EGFRT790M阳性突变、组织中EGFR阴性突变或未知的患者，我们提供的数据有限，因此ctDNA血浆检测适用于无法获得肿瘤活检的患者。

安全的

与美国目标人群相比，安全性数据库在容量、奥昔替尼暴露、治疗时间和疾病特征方面被认为是足够的。在整个安全性数据库中，奥昔替尼的平均暴露时间为16.9个月。在AURA3中，奥昔替尼的平均暴露时间为8个月，随机接受奥昔替尼治疗的所有279名患者至少接受了一次剂量。

奥克替尼的重要风险包括间质性肺病(ILD)/肺炎、心率调整QT间期延长和心肌病。辛基替尼组(20%的患者)常见的不良反应为腹泻、皮疹、皮肤干燥、指甲毒性和疲劳，而铂类组(20%的患者)常见的不良反应为恶心、厌食、便秘、贫血、皮疹和呕吐。

18%接受奥昔替尼治疗的患者报告了严重不良事件，26%接受化疗的患者报告了严重不良事件。在2%或以上接受奥昔替尼治疗的患者中，未报告任何严重的不良反应。一名接受奥昔替尼治疗的患者(0.4%)因ILD/肺炎出现致命不良反应，一名接受化疗的患者死于低血容量性休克。

在综合安全性数据库(n=833)中也评估了严重和临床显著不良反应的发生率。在接受奥昔替尼治疗的患者中，3.5%(29例)发生了ILD/肺炎(833例)。死亡病例占0.6%(n=5)。这些临床试验不包括基线QTc大于470毫秒的患者。在833例接受奥昔替尼治疗的患者中，0.7%(n=6)的QTc高于500毫秒，2.9%(n=24)的QTc高于60毫秒。

未报告QTc相关心律失常。在833名接受奥昔替尼治疗的患者中，1.9%(n=16)出现心肌病(定义为心力衰竭、充血性心力衰竭、肺水肿或射血分数降低)，包括1例死亡事件(0.1%)。在基线和至少一次左心室射血分数随访评估的患者中，4.0%(26/655)的左心室射血分数下降大于或等于10%至小于50%，这在两个治疗组之间是相似的。在833名接受奥昔替尼治疗的患者中，0.7%(n=6)报告了角膜炎。哪里可以买到奥替尼？一盒奥替尼多少钱？