索拉非尼对甲苯磺酸钠 上海事业单位考试：索拉非尼的主流合成工艺路线可以归纳

索拉非尼制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索拉非尼的合成方法。背景技术

[0002] p-甲苯磺酸盐()(1)是拜耳和Onyx联合开发的口服多激酶抑制剂，靶向RAF/MEK/ERK信号转导通路阻断肿瘤细胞增殖，并靶向-2/-i3信号抑制肿瘤血管生成的转导级联反应；商品名是多吉美（®），适应症：晚期肾细胞癌和不能手术的肝细胞癌。索拉非尼对甲苯磺酸盐 (I) 化学名称：4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸

盐，结构式如下：

[0003]

（一世）

[0004] 式1索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)结构式

[0005] 索拉非尼的合成有很多报道，如PCT专利申请W000/D等（Org.. Res. Dev., 2002, 6 (6):), Zhao 等（ , 2007, 38(9) :614-616), 美国专利申请/，PCT专利申请/等。索拉非尼的主流合成工艺路线可概括为式2 式： 3-三氟甲基-4-氯苯胺（II）和4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（III）形成尿素得到索拉非尼碱（IV）和（IV）然后用对甲苯磺酸成盐一水合物得到索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)。

[0006]

[0007] 式2索拉非尼(IV)主流合成路线

[0008] 3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)合成尿素制备索拉非 尼泊尔现有技术方案主要有两种（四）：

[0009] 技术方案一:3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)先与N,N,-羰基二咪唑(CDI)反应，再与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺( III) 转化为尿素以获得索拉非尼 (IV)。缺点是N,N'-羰基二咪唑对水分不稳定，遇水数秒内水解释放二氧化碳；且价格较高，难以应用于索拉非尼（IV）的工业化生产。

[0010] 技术方案2:首先将3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)、(II')分离纯化后制备3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II')，然后与(III)形成尿素) 获得索拉非尼 (IV)。

[0011] 由(II)制备(II')的方法已在文献中报道。例如，美国专利报告使用光气从(II)制备(II')。这种操作的缺点是光气是一种剧毒、危险的气体，给环境保护和劳动保护带来巨大压力。赵承佑等 (中国医药工业杂志, 2007, 38 (9) :614-616)) 报道了利用(II)制备的三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)(II'的典型例子) )：在冰盐浴下2小时内将(II)的甲苯溶液加入到三光气的甲苯溶液中，回流6小时，然后通氮气鼓泡5小时除去残留的光气，最后进行还原处理。加压蒸馏得到(II' ) 的收率为 65%。这种操作的缺点是反应时间太长，操作繁琐，设备要求高，收率低。无论采用哪种方法，制备的产品（II'）都是一种危险化学品，反应活性高，稳定性差，难以储存。

发明内容

[0012] 针对上述已知索拉非尼(IV)制备工艺存在的缺陷，本发明提供了一种简单的一锅法制备索拉非尼(IV)的方法(式3).

[0013]

4 使用三光气（碳

[0014] 式3--制备索拉非尼(IV)的锅法

[0015] 制备方法包括：

【0016】1)第一阶段：

1 在反应中得到 3-

1 光气和 3-三氟甲基-4-氯苯胺 (II) 在叔胺 1 的存在下，在惰性溶剂中：氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯 (II') 溶液，无需分离纯化；

[0017] 2)第二阶段:3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(II')和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲基酰胺(III)在惰性溶剂2中反应在叔胺2存在下得到索拉非尼(IV)；

[0018] 叔胺1与叔胺2相同或不同，惰性溶剂1与惰性溶剂2相同或不同。

[0019] 优选地，第一阶段包括:将三光气溶解在惰性溶剂1中，然后在惰性溶剂1中加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)和叔胺1，在惰性溶剂1中的溶液得到含有3 -三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯（II'），无需分离和纯化。

[0020] 优选地，第二阶段包括:加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)和第一阶段得到的反应溶液叔胺2在惰性溶剂2中的溶液，得到索拉非尼 (IV)。

[0021] 优选地，三光气与3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)的摩尔比为0.3~2:1，优选0.33~1:1，更优选0. 35〜0. 5:1。

[0022] 优选地，在第一阶段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与叔胺1的摩尔比为1:1~6，优选为1:1~3，更优选为1:1~1.5。

[0023] 优选地，在第一阶段，反应温度为0°C至惰性溶剂1的回流温度，优选10-50°C，更优选20-40°C。

[0024] 优选地，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的摩尔比为1:0.>6~3，优选1：0.8~2，更优选1：0. 9~1. 2。

[0025] 优选地，在第二阶段中，反应温度为10°C至惰性溶剂2的回流温度，优选15-60°C，更优选20-50°C。

[0026] 优选地，在第二阶段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与叔胺2的摩尔比为1:1〜6，优选为1:1〜3，更优选1:1~1.5。

[0027] 优选地，惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自烃、醚、酮、酯或其组合。

[0028] 优选地，惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯或其组合。

[0029] 优选地，叔胺1或叔胺2独立地选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、咪唑、二甲氨基吡啶或其组合。

[0030] 本发明索拉非尼(IV)的制备方法还可以采用另一种-

[0031]

[0032] 配方4，另一种喂料顺序，一锅法制备索拉非尼

[0033]

制备方法包括：

[0034] 1)第一阶段：三光气与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)在叔胺ι存在下在惰性溶剂1中反应得到含有4的溶液-(4-异氰酸基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III')，无需分离纯化；

[0035] 2)第二阶段：4-(4-异氰酸基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III,)和3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)在惰性溶剂2中在惰性溶剂2存在下反应叔胺2得到索拉非尼(IV)；

[0036] 叔胺1和叔胺2相同或不同，惰性溶剂1和惰性溶剂2相同或不同。

[0037] 优选地，第一阶段包括:将三光气溶解在惰性溶剂1中，然后在惰性溶剂中加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)和叔胺1，得到含有 4-(4-异氰酸基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 (III') 的溶液，无需分离和纯化。

[0038] 优选地，第二阶段包括：将惰性溶剂2中的3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)和叔胺2加入第一阶段得到的反应溶液溶液中，得到索拉非尼(IV)。

[0039] 优选地，三光气与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)的摩尔比为0.3~2:1，优选0.33~1 : 1、更优选0. 35~0. 5:1。

[0040] 优选地，在第一阶段中，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与叔胺1的摩尔比为1:1〜6，优选为1:1〜3，更优选1:1~1.5。

[0041] 优选地，在第一阶段，反应温度为0°C至惰性溶剂1的回流温度，优选10-50°C，更优选20-40°C。

[0042] 优选地，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(III)与3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)的摩尔比为1:0.>6~3，优选1：0.8~2，更优选1：0. 9~1. 2。

[0043] 优选地，在第二阶段中，反应温度为10°C至惰性溶剂2的回流温度，优选15-60°C，更优选20-50°C。

[0044] 优选地，在第二阶段中，3-三氟甲基-4-氯苯胺(II)与叔胺2的摩尔比为1:1~6，优选为1:1~3，更优选为1:1~1.5。

[0045] 优选地，惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自烃、醚、酮、酯或其组合。

[0046] 优选地，惰性溶剂1或惰性溶剂2独立地选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙基乙酸酯、乙酸异丁酯或其组合。

[0047] 优选地，叔胺1或叔胺2独立地选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、咪唑、二甲氨基吡啶或其组合。

[0048] 本发明还提供了一种索拉非尼盐的制备方法，包括：

[0049]1)根据本发明上述方法制备索拉非尼；

[0050] 2) 索拉非尼和酸形成盐。

[0051] 优选地，索拉非尼盐为索拉非尼对甲苯磺酸盐，酸为对甲苯磺酸一水合物。

[0052]索拉非尼(IV)可以在合适的溶剂中用酸成盐，例如用对甲苯磺酸盐化以获得索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)。成盐方法参见例如美国专利申请/、美国专利申请/、PCT专利申请/、赵成友等。(中国医药工业学报, 2007, 38(9) ：614-616).

[0053] 本发明的方法操作简单，反应时间短，不需要分离高反应性中间体，不需要特殊的设备和条件，收率高。所用的三光气是一种结晶性稳定的光气替代品（熔点80℃，沸点206℃；沸腾时即使有少量降解为光气），易于运输和储存，易于测量（见化学国际. Ed. Engl.,1987,26(9):)，具有安全、绿色、易获取等优点。

详细方法

实施例1：4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)_N_甲基吡啶-2-甲酰胺（非尼的Sola制备，IV）

[0055] 在氮气下，将三光气(0.>55g，1.>)溶于无水二氯甲烷(10ml)，在20~30°CA下滴加3-三氟甲基-4-氯苯胺( II) (0. 98g,) 和二异丙基乙胺 (0. 78g,) 在无水二氯甲烷 (10ml) 中。在相同温度下滴加后，再搅拌30分钟。在24~32°C下向所得含3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯（II'）的溶液中，快速滴加4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（III）（1.@ > Ig、4.）和二异丙基乙胺（0. 7g、5.）在无水二氯甲烷（10ml）溶液中。滴加后，室温搅拌1小时。用水洗涤所得反应溶液后，加水 (15 ml) 将索拉非尼 (IV) 晶种接种到所得的两相系统中。室温搅拌结晶4小时，过滤洗涤，真空干燥得到索拉非尼（IV）（1. 76g,84%）：

[0056] 熔点202. 2 ～203. 2°C;

[0057] 1H-NMR(DMSo-Cl6) δ ：9. 14(s, 1H,), 8. 91 (s, 1H, ),

8. 67 (d, J = 4. 8Hz, 1H, ), 8. 49 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 8. 10 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 66 (dd, J = 2. 4, 8. 8Hz, 1H), 7. 58-7. 60( m, 3H), 7. 40(d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 15 (d, J =

9. 2Ηζ,2Η),7. 12 (dd, J = 2. 4, 5. 6Hz, 1Η), 2. 80 (d, J = < @4. 8Ηζ,3Η)。

[0058] 实施例2:索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)的制备

[0059] 取实施例1中得到的索拉非尼(1.>16g，2.>)，与乙酸乙酯(10ml)和水(0.>25ml)混合，加热至70°C然后，滴加一水对甲苯磺酸（0. 57g）的乙酸乙酯（0. 5ml）和水（0. 15ml）溶液，然后减压浓缩。残渣中加入无水乙醇(22ml)，回流30分钟，2小时内冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，50℃真空干燥即得 p-甲苯磺酸盐Ni(I)，微棕色结晶粉末(1.45g, 91%)：[0060] 1H-NMR(DMSO-Cl6) δ：9. 33 (s) , 1H) ,), 9. 13 (s, 1H, ), 8. 86 (d, J = 4. 4Hz, 1H, ), 8. 55 (d, J = <

7. 68 (dd, J = 2. 4,8. 8Hz, 1H), 7. 57-7. 63 (m, 4H), 7. 54 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 22 (dd, J = 2. 4,5. 6Hz, 1H), 7·18 ( d, J = 9. 2Ηζ, 2Η), 7. 14 (d, J = 8. 0Ηζ, 2Η), 2. 82 (d, J = 4. 8Ηζ, 3Η), 2. 29(s, 3H)。

[0061] 实施例3:4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)_N_甲基吡啶-2-甲酰胺(所以，IV)的制备

[0062] 在氮气下，将三光气(0. 55g, 1.)溶解在无水2-甲基四氢呋喃(9ml)中，在24〜30°CA下滴加3-三氟甲基-4 -氯苯胺 (II) (0. 98g,) 和二异丙基乙胺 (0. 78g,) 在无水 2-甲基四氢呋喃 (10ml) 中。在相同温度下滴加后，再搅拌30分钟。在30~38°C下向所得含3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯（II'）的溶液中快速滴加4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（III）（l.lg， 4.) 和二异丙基乙胺 (0. 7g, 5.) 在无水 2-甲基四氢呋喃 (10ml) 中的溶液。滴加后，在​​40℃左右搅拌1小时。所得反应溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)和水(4ml)和水(6ml)的混合物洗涤，然后减压浓缩至约一半体积，并接种索拉非尼(IV)。室温搅拌结晶6小时，过滤洗涤，50℃真空干燥，得到第一部分索拉非尼(IV)(0.81g)。母液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(10ml)，室温搅拌结晶6.5小时，过滤洗涤，50℃真空干燥得索拉非尼（IV）的第二部分（0. 96g）。索拉非尼 (IV) (1. 77g,85%)。然后在减压下浓缩到大约一半的体积，并用索拉非尼 (IV) 接种。室温搅拌结晶6小时，过滤洗涤，50℃真空干燥，得到第一部分索拉非尼(IV)(0.81g)。母液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(10ml)，室温搅拌结晶6.5小时，过滤洗涤，50℃真空干燥得索拉非尼（IV）的第二部分（0. 96g）。索拉非尼 (IV) (1. 77g,85%)。然后在减压下浓缩到大约一半的体积，并用索拉非尼 (IV) 接种。室温搅拌结晶6小时，过滤洗涤，50℃真空干燥，得到第一部分索拉非尼(IV)(0.81g)。母液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(10ml)，室温搅拌结晶6.5小时，过滤洗涤，50℃真空干燥得索拉非尼（IV）的第二部分（0. 96g）。索拉非尼 (IV) (1. 77g,85%)。并在 50°C 下真空干燥以获得第一部分索拉非尼 (IV) (0.81g)。母液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(10ml)，室温搅拌结晶6.5小时，过滤洗涤，50℃真空干燥得索拉非尼（IV）的第二部分（0. 96g）。索拉非尼 (IV) (1. 77g,85%)。并在 50°C 下真空干燥以获得第一部分索拉非尼 (IV) (0.81g)。母液减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯(10ml)，室温搅拌结晶6.5小时，过滤洗涤，50℃真空干燥得索拉非尼（IV）的第二部分（0. 96g）。索拉非尼 (IV) (1. 77g,85%)。

实施例4：索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)的制备

[0064] 取实施例3中得到的索拉非尼(1.>39g,)和对甲苯磺酸一水合物(0.>19g,)与无水乙醇(13ml)混合，加热回流溶解，然后在搅拌下加入一水合物对甲苯磺酸（0. 5g，2.）在无水乙醇（6ml）中的溶液。将所得结晶浆在4小时内缓慢冷却至5℃，然后在0-5℃下搅拌2小时。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，50℃真空干燥得索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)，为淡褐色结晶性粉末(1.83g,96%)：

[0065] 熔点228. 8 ~230. 5°C;

[0066] 1H-NMR(DMSo-Cl6) δ ：9. 25 (s, 1H,), 9. 04 (s, 1H, ),

8. 79 (d, J = 4. OHz, 1H, ), 8. 53 (d, J = 6. OHz, 1H), 8. 11 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 67 (dd, J = 2·4, 8. 8Hz, 1H), 7. 59-7. 62 (m, 3H ), 7. 49-7. 52 (m, 3H), 7. 16-7. 19 (m, 3H), 7. 13 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 81 (d, J = 4. 0Hz, 3H), 2. 29 (s, 3H);

[0067] ESI-MS m/z:465(+H)+，635(MH)-。

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