抑制肿瘤新生血管发生与肿瘤生长的关键因素药物开发策略

血管内皮生长因子（VEGF）通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润、改变血管通透性和扩张血管等多种机制参与肿瘤血管生成。对恶性肿瘤生物学特性的了解，直接导致了抗肿瘤药物研发策略的不断完善。目前，研究人员已经意识到，肿瘤的无序生长不仅归因于其持续增殖的恶性潜能，宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和营养也是“助长”的关键因素。火焰。” 因此，目前抑制肿瘤血管生成已被公认为更有效的抗癌策略。

肿瘤血管生成是实体瘤发生和转移的关键步骤，也是肿瘤靶向治疗的主要研究领域之一。抗VEGF单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗血管生成药物的不断开发和应用，加速了抗血管生成模型在肿瘤治疗中的应用。

促进和抑制血管生成的因素之间的失衡是维持肿瘤血管生成和肿瘤生长的关键因素。目前开发的抗肿瘤血管生成药物中，以VEGF或其相关受体为靶点的药物最多。VEGF是一种具有生物学效应的血管源性肽，可以调节造血干细胞的发育、细胞外基质的重塑和炎症细胞因子的产生。VEGF家族目前主要包括VEGF（VEGF-A）、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，其中VEGF是诱导肿瘤作用最强、特异性最高的血管生长因子血管生成，在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起重要作用。VEGF信号通路是肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移的关键限速步骤，因此抗肿瘤血管生成治疗也多以VEGF信号通路为靶点。抑制VEGF介导的血管生成的方法包括：抗VEGF或其受体的抗体()、可溶性受体、酪氨酸激酶的小分子抑制剂、利用VEGF的突变异源二聚体阻断其受体结合位点等。

目前血管靶向药物主要有四种类型：①VEGF中和抗体、重组人VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗是代表性药物，对其联合化疗在结直肠癌和乳腺癌中的研究较多。讨论了在肺癌中的应用；③阻断VEGF与其受体的相互作用，例如靶向单克隆抗体可与游离的VEGF竞争结合位点，降低其与VEGF的结合。代表药物为雷莫珠单抗 ③使用小分子药物特异性干扰酪氨酸激酶功能，如索拉非尼、舒尼替尼等；④广谱血管内皮因子抑制剂，如内皮抑素。接下来，刘教授对这四种抗血管生成药物一一分析。

靶向VEGF药物-贝伐单抗

for VEGF仅作用于肿瘤细胞微环境中游离的单一因子，阻止VEGF与其周细胞膜外受体部分的结合。就已知作用机制的复杂性而言，这类抗血管生成药物可以说是“第一代”抗血管生物制剂，主要靶点是VEGF-A，已获批使用在美国、欧洲和中国的转移性疾病中。直肠癌、非鳞状细胞癌、神经胶质瘤和转移性肾细胞癌。

贝伐单抗是目前应用最广泛的抗血管生成药物之一。国内外研究证实，贝伐珠单抗一线治疗可使患者获益更多。该研究为II/III期临床研究，主要评估加入PC方案是否能提高新治疗非鳞癌患者的总生存期。次要研究目标包括 RR、TTP 和耐受性。2001年7月至2004年4月共纳入878例患者（PC组444例，PCB组434例）。PC组和PCB组的1年PFS分别为6%和15% ; 中位 PFS 为 4.5 mon vs 6.2 mon，P

除了一线治疗，贝伐单抗相关的研究探索还有很多，比如是否可以跨线使用？该研究是在日本进行的 II 期临床研究。一线贝伐珠单抗+化疗进展后，二线贝伐珠单抗+多西他赛的PFS比单药延长（4. 4 vs 3.4），达到预期研究终点（统计假设IIIB/IV期非鳞状细胞癌患者的P 2个周期，评价贝伐珠单抗维持治疗的疗效，主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、安全性、QoL和生物标志物。研究目前正在积极招募患者，初步结果预计将于2016年公布。

另一个热门话题是贝伐单抗是否可以与其他靶向药物联合使用，例如EGFR-TKI或免疫疗法？临床前研究数据证实/EGFR信号通路可以有效抑制肿瘤生长，其他研究也证实厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变的疗效优于单独使用厄洛替尼。探索抗血管生成药物和 TKI 治疗联合的其他研究包括（美国）和（欧洲）。我们可以期待更多的数据来指导抗血管生成药物与其他靶向药物的联合应用。理论上，肿瘤微环境中的肿瘤血管可以与各种免疫细胞相互作用，血管的正常化可以重塑肿瘤微环境，从免疫抑制状态转变为免疫促进状态。那么贝伐单抗联合免疫治疗的效果如何呢？一些研究正在探索在治疗计划中加入PD-1抑制剂的疗效，其他相关研究包括卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±（人数：），或联合贝伐单抗治疗患者（人数：有）。

靶向药物-雷莫芦单抗 ()

礼来是2014年4月21日获批的相对较新的抗血管瘤药物，主要靶点为-2。主要适应症为胃癌、胃食管交界处腺癌和化疗失败的二线治疗。.

雷莫芦单抗获批用于二线治疗的主要研究证据来自研究。是一项多中心、随机、安慰剂对照的 III 期评估，对二线治疗中使用雷莫芦单抗 + 多西他赛的患者进行的研究中，1,253 例经病理证实的 IV 期一线铂类基础化疗 +/- 维持治疗被随机分配到 RAM+DOC 组（10mg/kg+多西他赛 75mg/m2，q3w）和对照 1:1 组（安慰剂+多西他赛），主要终点为 OS，次要终点包括PFS、ORR、安全性等。研究结果显示RAM+DOC组和对照组的ORR分别为22.9% vs 13.6%。

此外，雷莫芦单抗用于患者一线治疗及其与其他治疗药物联合应用的探索也在进行中。+含铂化疗一线治疗患者的II期临床研究显示，在非鳞癌患者中，实验组和对照组的PFS分别为5.6个月和7. 2、分别为月（HR=0.75;P=0.132)，无统计学差异，非鳞状细胞癌患者的研究正在进行中，数据待定。Remo 联合()或()用于患者或胃癌患者的研究也被纳入该组。

多靶向抗血管生成药物

目前有多种多靶点抗血管生成药物。主要作用途径不仅包括干预和抑制血管内皮细胞VEGF及其受体相关途径，而且对周细胞PDGF及其受体具有普遍作用。除了肿瘤细胞本身，它们还包括Kit通路和RET通路。, MET 通路的膜中下游信号通路具有抑制作用。这类靶向VEGF通路但不只作用于VEGF（或受体）的小分子药物，在机制上可被认为是肿瘤抗血管生成的“第二代”抑制剂。

这些药物大部分已获得美国和欧洲的批准，部分已进入临床III期研究。其中不少新药在肺癌领域具有良好的应用前景，如尼达尼布、舒尼替尼等。

尼达尼布 ()

尼他尼是一类作用于 FGFR 和 FGFR 的多靶点药物。它在欧洲被批准用于肺腺癌的二线治疗。

LUME-Lung 1 是一项随机对照多中心 III 期研究，用于评估接受二线多西他赛治疗的患者。该研究包括 1,314 名一线化疗失败且之前未接受多西他赛或 VEGF/抑制剂治疗的患者。将IIIB/IV期患者按1:1的比例随机分配到实验组（BID PO d2-21+多西他赛75mg/m2 IV d1, q21d）和对照组（安慰剂+多西他赛），主要终点点是 PFS，次要终点是 OS（预设全组和腺癌亚组）。研究结果显示+多西他赛组和对照组的中位PFS分别为3.4个月和2.7个月，HR0.79，P=0.0019; 中位 OS 为 10.1 个月和 9.1 个月，HR 0.94，P=0.2720；腺癌亚组 OS 分别为 12.6 个月和 10.3 个月，HR=0.83，P=0.0359。LUME-Lung 1研究证实，LUME-Lung 1：联合多西他赛用于二线治疗可延长患者的PFS和腺癌亚组OS。除了二线治疗，尼达尼布一线治疗的研究也在进行中。尼达尼布+吉西他滨/顺铂一线治疗肺鳞癌LUME-Lung 3的I/II期研究现已进入数据收集阶段，预计2018年出结果。联合多西他赛二线治疗可延长患者的 PFS 和腺癌亚组 OS。除了二线治疗，尼达尼布一线治疗的研究也在进行中。尼达尼布+吉西他滨/顺铂一线治疗肺鳞癌LUME-Lung 3的I/II期研究现已进入数据收集阶段，预计2018年出结果。联合多西他赛二线治疗可延长患者的 PFS 和腺癌亚组 OS。除了二线治疗，尼达尼布一线治疗的研究也在进行中。尼达尼布+吉西他滨/顺铂一线治疗肺鳞癌LUME-Lung 3的I/II期研究现已进入数据收集阶段，预计2018年出结果。

舒尼替尼

舒尼替尼是美国研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。对多种受体酪氨酸激酶（RTKs）有抑制作用，包括血小板源性生长因子受体β（β）、血管内皮生长因子受体1、2、3（、2、@ >3)、干细胞因子受体（c-Kit）和胎肝激酶3（Flt3)。该药物目前在美国和欧洲获批用于胃肠道间质瘤（GIST）、晚期肾一项针对舒尼替尼维持治疗患者的III期临床研究显示，舒尼替尼维持治疗显着延长了患者的PFS，达到了主要研究终点，但没有OS获益。

万德塔尼 (、、)

是一种合成的苯胺喹唑啉化合物。它是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体。体()和RET酪氨酸激酶。FDA 目前批准凡德尼用于晚期甲状腺髓样癌。同样，凡德他尼治疗的III期临床研究表明，其与多西他赛联合二线治疗实现了PFS延长，达到了主要研究终点，但没有OS获益。

其他小分子TKI包括、、等。遗憾的是，这些小分子TKI研究均以失败告终。

对于小分子药物的研发，刘教授认为，虽然国家在我国投入了大量的人力物力，但创新药物的研发与欧美国家还有相当大的差距。近10年来，肿瘤领域已有70多个新化合物申请，只有1个完全自主研发的新化合物获批上市（浙江北大生产的盐酸埃克替尼）。”。新药几乎全部依赖国外进口，无论是企业的自主研发能力还是政府部门对创新药的监管政策都需要进一步完善。由于注册法规的不同，国外上市的新药进口往往滞后3至4年。2013年FDA和EMA批准的新药大部分正在国内进行多中心临床试验或尚未申报，预计至少1～2年后进口。虽然近年来我国出台了一些特殊的审批程序，但面对临床需求仍未得到满足，具体实施细则仍有待完善。

广谱生物活性蛋白（内皮抑素等）

第四类抗血管生成药物的主要特点是“广谱”、“低毒”，包括具有生物活性的血管抑制素（）和内皮抑制素（）的典型内源性蛋白质，其中耐力是该药物中唯一的已获准上市的类别（中国）（2006 年）。它是由重折叠的原核细胞表达的重组蛋白。临床证明具有广谱抗肿瘤作用。用于肺癌和恶性黑色素瘤的临床治疗。研究得出了明确的结论，安全性非常好。因此，有学者将这类抗血管药物称为下一代抗血管生成药物，是临床应用最有前景的抗肿瘤药物之一。远藤' 在细胞水平上的主要靶点是血管内皮细胞，它抑制内皮细胞的迁移和增殖，但其确切机制，尤其是在分子水平上，仍有许多机制。未知。研究初步表明，内皮抑素对整联蛋白、表面核仁蛋白、基质金属蛋白酶和 VEGF 受体有影响。

此外，还有一些肽类药物。与Endo等内源性活性蛋白相比，肽链更短，体积更小，易于生产，成本相对较低。例如，源自纤连蛋白的肽链 () 具有用于整合素的精氨酸 RGD 界面。ATN-161与西仑吉肽同源，作用相似。ABT-510 更短，只有 9 个氨基酸长。有研究认为其与血小板反应蛋白-1(-1）)类似，产生竞争性拮抗作用。其作用已在动物模型中得到证实，其生物学活性需要借助内皮细胞表达的CD36受体细胞，这三种药物目前正在进行临床研究。

Endu更重要的研究是由中国医学科学院肿瘤医院内科牵头的Endu联合NP方案治疗晚期的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究. 本研究共纳入493例初治或复治患者（初治：复治=2：1），PS评分0-2分的III/IV期患者，并以2:1的比例随机分配至实验组和对照组（实验组：NVB 25mg/m2 d1、d5；CDDP 30mg/m2 d2-4；.5mg/m2 d1-14；每21d为1个周期。对照组：NVB+CDDP）。 III期研究主要终点的短期有效性的观点，无论是初始治疗还是再治疗患者，

基于本研究结果，《中国肿瘤学杂志》发表了《中国原发性肺癌诊疗标准（2015版）》中晚期患者的药物治疗推荐：含铂一线药物治疗两药方案是标准的一线化疗方案。在化疗的基础上，可联合内皮抑素（endo）：15mg，1-14天，21d/次。

总结

最后，刘教授总结了当前和未来的抗血管生成药物。她认为主要的抗血管生成药物可以分为四大类：1、VEGF抗体。目前CFDA批准的药物主要是单抗对非鳞状细胞有积极的治疗作用，正在尝试新的治疗策略；2、抗体，FDA批准的药物主要是，目前正在尝试将二线治疗扩展到一线治疗，其中在非鳞状细胞癌研究失败，期待结果在鳞状细胞癌中；3、可溶，主要研究药物是，目前二线治疗的尝试已经失败；4、 小分子TKI，多靶点 TKI种类很多，而尼达尼布是目前唯一获批的药物。大多数 TKI 不能延长 OS，研究也以失败告终，例如索拉非尼和莫特萨尼。其他正在开发的药物包括舒尼替尼、凡德他尼等，这些药物正在尝试新的治疗策略，例如维持治疗。