特瑞普利单抗治疗失败的转移性普利尿路癌的原因

1、曲普珠单抗

2018.12.17 君实“拓益”（特瑞普单抗）获批用于既往标准治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤的治疗。

作为国内首个上市的PD-1单抗，开启了国内免疫治疗的新篇章。除黑色素瘤外，在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移性淋巴瘤、晚期或难治性软组织肉瘤、晚期食管鳞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌、特立普利单克隆抗体的临床试验中也在进行中，初步数据非常喜人。今天给大家展示一些数据。

用于全身治疗失败的转移性尿路上皮癌，疾病控制率（DCR）为50.9%

北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄怡然教授共同领导的特立木单抗（拓益）治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。

研究设计：既往系统治疗失败的转移性尿路上皮癌患者接受特立普珠单抗 3 mg/kg，Q2W，直至疾病进展、出现不能耐受的毒性或患者要求离组。本研究采用0.1标准，每8周进行一次疗效评价。

结果显示，特立普珠单抗在总体人群中的客观缓解率（ORR）为26.4%，疾病控制率（DCR）为50.9%，平均起效时间为9.03 周。PD-L1表达阳性患者的免疫治疗有效率高达42.4%。

特立珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者有效率66.7%！

作为人源化PD-1抑制剂，特立普珠单抗已于2018年获国家药品监督管理局批准作为单药治疗复发性不可切除或转移性黑色素瘤。徐瑞华，发表于《肿瘤学年报》(IF: 14.196） .

研究分为两组

单药组：58例既往化疗失败的晚期胃癌患者（77%接受3线及以上治疗）接受特立普珠单抗单药治疗（3mg/kg，Q2W）；尽管患者基线较差，但ORR仍达到12.1%，OS达到4.8个月。

联合治疗组：18例未经治疗的晚期胃癌患者接受特立普珠单抗（Q3W）联合治疗（奥沙利铂/m2，QD，D1；卡培他滨1000 mg/m2 bid，D1-D14）；ORR升至66.@ >7%，中位 PFS 达到 5. 8 月，而 OS 尚未达到。

同时，研究表明高TMB是预测胃癌患者OS获益的生物标志物。它为晚期胃癌的免疫应用提供了各种开创性的指导方案和预测指标。

2、索凡替尼

2019 年 11 月，FDA 授予 治疗胰腺 NET 的孤儿药资格（ODD）。

最近，美国食品和药物管理局 (FDA) 授予索凡替尼两项快速通道指定 (FTD)，用于治疗晚期和进行性胰腺神经内分泌肿瘤 (NET) 以及不适合手术的胰腺外肿瘤患者。非胰腺）NET 患者。

索法替尼是一种多机制小分子激酶抑制剂，同时靶向血管内皮生长因子受体/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）可抑制肿瘤血管生成通过抑制和FGFR，同时抑制CSF-1R可以调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。是和记黄埔药业（上海）公司独家研发的专利产品。

先进的实体瘤靶向和免疫pd1国内相关临床试验

研究内容

免疫治疗和靶向治疗是目前肿瘤治疗发展最快的领域。相当多的晚期肿瘤患者受益于PD-1或PD-L1以及各种靶向治疗，甚至治愈。由于适合单药免疫治疗的人群相对较少，联合治疗成为现阶段免疫治疗领域研究的主流，包括双重免疫、联合免疫化疗、联合免疫靶向等，而PD- 1/PD-L1抗体联合抗血管生成药物是目前探索最多的方向之一。

我们正在全国多家前三甲医院开展沙替尼胶囊（靶向药）联合特立普珠单抗注射液（商品名：拓益，君实生物，PD-1）治疗晚期晚期）的一项开放，实体瘤的单臂、多中心 II 期临床研究。索法替尼是一种多机制小分子激酶抑制剂，同时靶向血管内皮生长因子受体/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）可抑制通过抑制FGFR促进肿瘤血管生成，抑制CSF-1R可调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应，是和记黄埔医药（上海）有限公司独家研发的专利产品。

本研究是一项开放性、单臂、多中心 II 期临床研究，评估了沙发替尼联合特立普珠单抗治疗标准治疗失败或无有效治疗的晚期实体瘤患者。研究计划招收晚期实体瘤患者约200例（神经内分泌肿瘤约50-60例，胆道癌约10-20例，胃腺癌和胃食管交界处腺癌约10-20例，约10-20例）甲状腺癌。例如小细胞肺癌约10-20例，软组织肉瘤约10-20例，子宫内膜癌约10-20例，食管鳞癌约10-20例） .

入学条件

1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书（在执行任何特别程序前必须签署知情同意书）；

2. 18-75岁（含）；

3. 经组织学或细胞学证实不可切除或转移的晚期实体瘤患者（如神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管癌等主要肿瘤如鳞状细胞癌）；

4. 标准治疗失败的患者（治疗后疾病进展或治疗出现不能耐受的副作用）、没有标准治疗方法或无法接受标准治疗、神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞癌肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管鳞癌治疗规定如下： 神经内分泌肿瘤：既往接受≤2种全身抗肿瘤药物后，病情进展或毒副作用不能耐受，如生长抑素类似物、干扰药物、肽受体放射性核素治疗（PRRT）、mTOR抑制剂或化疗（对化疗药物和频率没有限制，均视为药物治疗计划）。

神经内分泌癌：既往接受一线化疗后出现疾病进展或无法耐受副作用的患者。

胃腺癌和胃食管交界处腺癌：接受氟尿嘧啶和铂类化疗后出现疾病进展或出现不能耐受的副作用的患者。

胆道癌（包括肝内/肝外胆管癌和胆囊癌）：接受一线化疗（基于吉西他滨或氟尿嘧啶）并出现疾病进展或无法耐受的副作用的患者。

小细胞肺癌：接受一线系统化疗（依托泊苷或伊立替康联合铂类）后6个月内出现疾病进展或无法耐受副作用的患者。甲状腺癌：局部晚期或远处转移患者，放射性碘难治性分化型患者，不适合手术或外放疗，且在开始治疗药物研究前12个月内经影像学证实疾病进展，且距最后一次时间较远放射性碘治疗至少 6 个月。（难治性放射性碘的定义：末次放射性碘治疗后12个月内经影像学证实有疾病进展；或发现至少一处或多处病灶未服用碘；或既往放射性碘治疗累积剂量≥600毫居里（mCi）或等效剂量水平，且在开始研究药物治疗前12个月内，患者需要通过影像学证实疾病进展。符合以上三项中任何一项者，即为放射性碘难熔）。患者之前接受过≤1次靶向药物治疗（这可以是抗血管生成靶向治疗如索拉非尼或乐伐替尼或其他靶点的靶向药物......

软组织肉瘤：既往接受≥1次全身化疗（必须含蒽环类药物），且治疗失败（肺泡软组织肉瘤和透明细胞肉瘤除外），入组前6个月内疾病进展或出现毒性. 宽容的患者；治疗失败是指治疗期间或末次治疗后3个月内出现疾病进展或不耐受。

子宫内膜癌：既往接受≥1次全身抗肿瘤治疗（激素治疗除外）后，病情进展或副作用不能耐受。 食管鳞状细胞癌：先前接受过一线化疗（可能包括铂类、紫衫或氟尿嘧啶）进展或毒性不耐受的患者。

5. ECOG身体状况0分或1分；

6. 明确存在符合实体瘤疗效评价标准的可测量病灶（1.1）；如果病灶以前接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）是唯一的病灶，病灶的疾病进展必须有明确的影像学依据；

7. 同意提供组织检查标本（用于检测PD-L1的表达，必要时进一步确认病理分级）；

8. 有足够的骨髓、肝、肾器官功能，首次用药前7天内实验室检查符合以下要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L（未输血、血液制品，未用粒细胞集落刺激因子或其他造血因子校正）实验室检查前14天内的刺激因素）；湾 血清总胆红素≤1.正常值5倍的参考范围上限（×ULN）；C。无肝转移时，谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤1.@ >5 × ULN；肝转移时ALT和AST≤3×ULN；d. 血清肌酐≤1.

9. 预期生存期≥ 12 周；

10. 有生育能力的女性必须在首次服药前7天内血清妊娠试验呈阴性。生育男性或女性患者在研究期间和最后一次研究用药后 90 天内自愿使用有效的避孕方法，例如双屏障避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器等。所有女性患者都将被考虑除非女性患者自然绝经、人工绝经或绝育（如子宫切除术、双侧附件切除术），否则不能生育。

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