复发性胶质母细胞瘤患者发生严重胃肠道穿孔的类型及发生

阿瓦斯汀的不良反应：

临床试验中的不良反应

贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验已经开展了多项，其中大部分是联合化疗。本节描述了从超过 3,500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。

最严重的药物不良反应是

胃肠道穿孔【见注意事项】

出血，包括肺出血/咯血，这在（非小细胞肺癌）患者中更为常见[见注意事项]

动脉血栓栓塞[见注意事项]

临床安全性数据分析结果提示，接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能呈剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐单抗治疗的患者中，最常见的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。

胃肠道穿孔

一些接受贝伐珠单抗治疗的患者有严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为1%，而在转移性结直肠癌或转移性肾细胞癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为1%。穿孔率仅为1%。或高达 2% 的患者接受卵巢癌一线治疗。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。

大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有贝伐单抗治疗患者的 0.2%-1%。

这些胃肠道穿孔的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上观察到的游离气体（无需治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致命后果的肠穿孔。在某些情况下，存在潜在的腹腔内炎症，这可能是由胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或化疗引起的结肠炎引起的。腹腔炎症过程与胃肠道穿孔与贝伐单抗是否存在因果关系尚未确定。

瘘管

一些接受贝伐珠单抗治疗的患者出现严重瘘管，包括死亡。在贝伐单抗的临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者胃肠瘘的发生率为2%，其他类型癌症患者胃肠瘘的发生率并不高。在其他适应症中，胃肠道其他部位的瘘（例如，支气管胸膜、泌尿生殖道和胆道瘘）很少报道（≥0.1% 至 [1%）。在上市后经验中也有瘘管的报道。瘘管发生在治疗期间的不同时间，从开始贝伐单抗治疗后的一周到一年多不等，大多数发生在治疗的前 6 个月内。

流血的

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3-5级出血事件的总发生率为0.4%-6.5%，接受化疗的患者发生率在对照组中患者组为 0-2.9%。贝伐单抗临床试验中观察到的出血类型主要是肿瘤相关出血（见下文），其次是粘膜和皮肤出血（如鼻衄）。

肿瘤相关出血

主要在对非小细胞肺癌患者进行的研究中观察到严重或大量肺出血/咯血。可能的危险因素包括鳞状细胞组织的肿瘤组织学类型、抗风湿药/抗炎药治疗、抗凝剂治疗、既往放疗、贝伐珠单抗治疗和既往动脉硬化病史、中央肺癌和治疗前或治疗期间肿瘤形成. 与出血具有统计学显着相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在随后的研究中，已知鳞状细胞组织或混合细胞类型与鳞状细胞的患者被排除在外，但肿瘤组织学类型未知的患者被纳入研究。

在排除主要组织学类型的鳞状细胞癌患者中，贝伐珠单抗联合化疗时，观察到的各级不良事件发生率为9%，仅接受化疗的患者各级不良事件发生率为5%。接受了化疗。贝伐珠单抗联合化疗患者3-5级不良事件发生率2.3%，仅接受化疗的患者发生率2.3%

据报道，结直肠癌患者出现胃肠道出血，包括直肠出血和黑便，这些出血事件已被评估为肿瘤相关出血。

在极少数情况下，其他类型和位置的肿瘤患者也可以观察到肿瘤相关出血，例如中枢神经系统（CNS）转移患者和胶质母细胞瘤患者的中枢神经系统出血。

对于之前未接受过治疗的中枢神经系统转移患者，尚未在随机临床试验中前瞻性评估贝伐单抗治疗后中枢神经系统出血的可能性。对13项涉及各种类型肿瘤的已完成随机试验结果的探索性回顾性分析：91例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗，其中3例（3.3%）发生中枢神经系统出血（均为4级），与未接触贝伐单抗的 96 名患者相比，只有 1 名 (1%) 出现出血（5 级）。在治疗脑转移瘤的两项后续研究（约 800 名患者）中，1 例出现 2 级中枢神经系统出血。

胶质母细胞瘤患者在复发时会出现颅内出血。研究中报道，贝伐珠单抗单药治疗组CNS出血发生率为2.4%（2/84)（1级出血），接受贝伐单抗联合治疗的CNS出血发生率伊立替康治疗组为3.8%（3/79)（1级、2级和4级）。

在贝伐单抗的所有临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者粘膜和皮肤出血的发生率为 50%。其中最常见的一种是NCI-CTC 1级流鼻血，持续时间不到5分钟，无需医疗干预即可缓解，无需对贝伐单抗治疗方案做任何改变。临床安全性数据表明，轻度粘膜和皮肤出血（如鼻衄）的发生可能是剂量依赖性的。

其他部位的轻度粘膜和皮肤出血，如牙龈出血或阴道出血，并不常见。

高血压（见注意事项）

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压（各级高血压）的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC 3、4级高血压的总发生率在0.4%-17.之间。接受贝伐珠单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%。与实验组仅接受相同化疗方案的患者中，4级高血压的发生率不超过0.2%。

正常情况下，通过口服降压药，如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂等，可充分控制高血压。在极少数情况下，贝伐单抗治疗因高血压而中断或住院。

极少数病例报告了高血压脑病，其中一些已导致致命结果（另见预防措施）。贝伐单抗诱发高血压的风险与患者的基线特征、基础疾病或伴随治疗无关。

可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)

一项临床研究报告了两名确诊为 RPLS 的患者 (0.8%)。虽然部分患者有神经系统后遗症，但 RPLS 的症状通常会在几天内消失或缓解。

血栓栓塞

动脉血栓栓塞

在因各种适应症（包括脑血管意外、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作和其他动脉血栓栓塞事件）接受贝伐单抗治疗的患者中，观察到动脉血栓栓塞事件的发生率增加。

在不同的临床试验中，贝伐珠单抗组的动脉血栓栓塞总发生率为3.8%，而化疗对照组的1.7%。在接受贝伐单抗和化疗联合治疗的患者中，0. 8% 的结果是致命的。在仅接受化疗的患者中，这一比例为 0.5% 。接受贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3% 的患者发生脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为0.5%；贝伐珠单抗治疗组中的患者发生率为0.4%治疗组发生心肌梗死，对照组发生率0.7%。

临床试验包括不适合用伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。本试验观察到，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞发生率为11%（11/100)，化疗对照组为5.8%（6/ 10 4)。

静脉血栓栓塞（见注意事项）

在各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞总发生率为2.8%-17.3%，化疗对照组为3.2 %-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成和肺栓塞。

在接受化疗和贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，而在仅接受化疗的患者中，发生率最高为 4.9%。与单独接受化疗的患者相比，经历过静脉血栓栓塞的患者在接受贝伐珠单抗联合化疗后可能有更高的复发风险。

充血性心力衰竭

迄今为止，在贝伐单抗的临床试验中，在所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但主要发生在转移性乳腺癌患者中。在转移性乳腺癌（、、、和）患者的 5 项 III 期研究中，贝伐珠单抗联合化疗的患者发生 3 级或更高级别 CHF 的发生率高达 3.5%，发生率高达对照组不超过0.9%。

大多数在转移性乳腺癌试验中发展为 CHF 的患者在适当治疗后症状和/或左心室功能有所改善。

在贝伐珠单抗的大多数临床试验中，既往患有 NYHA II-IV CHF 的患者被排除在外。因此，无法获得有关该人群中 CHF 风险的信息。

既往蒽环类药物和/或既往胸壁放射治疗可能是 CHF 的危险因素（见注意事项）。

在一项治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，观察到患者接受贝伐珠单抗和阿霉素联合治疗时累积剂量超过 /m2 时 CHF 的发生率增加。III期临床试验将利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）的治疗与贝伐单抗联合R-CHOP的治疗进行了比较。尽管两组的 CHF 发生率均高于先前在多柔比星治疗中观察到的发生率，但 R-CHOP 和贝伐单抗联合治疗组的发生率更高。

伤口愈合（见注意事项）

由于贝伐单抗可能对伤口愈合有不良影响，因此在贝伐单抗治疗开始前 28 天内接受过大手术的患者不包括在 III 期试验中。

转移性结直肠癌的临床试验结果表明，在开始贝伐珠单抗治疗前28-60天接受大手术的患者，术后出血或伤口愈合并发症的风险没有增加。然而，研究中观察到，如果患者在手术过程中接受贝伐珠单抗治疗，在大手术后60天内，术后出血或伤口愈合并发症的发生率会增加。发生率在 10% (4/40) 和 20% (3/15)) 之间。

在局部复发转移性乳腺癌患者的临床试验中，贝伐珠单抗治疗的患者3-5级伤口愈合并发症发生率1.1%，与对照组患者相比0. 9%。

在胶质瘤复发患者的研究中，贝伐珠单抗单药治疗组术后伤口愈合并发症（开颅伤口裂开和脑脊液漏）发生率3.6%，贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组，1.3%。

蛋白尿（见注意事项）

临床试验结果表明，接受贝伐珠单抗治疗的患者蛋白尿发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重程度从临床无症状、暂时性和微量白蛋白尿到肾病综合征不等。在治疗组中，多达8.1% 的患者出现 3 级蛋白尿。在治疗组中，观察到 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。贝伐单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾损害无关，很少有人需要永久停止贝伐单抗治疗。

当接受贝伐单抗治疗时，有高血压病史的患者出现蛋白尿的风险可能会增加。有证据表明1级蛋白尿的发生可能与贝伐单抗的剂量有关。建议在开始贝伐单抗治疗前检测尿蛋白。

在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2g/24小时时，需要推迟贝伐单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到

超敏反应、输液反应（见注意事项）

在一些临床试验中，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗的患者出现更频繁的过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐单抗的某些试验中很常见（大约 5% 的贝伐单抗治疗患者）。

卵巢功能衰竭/生育能力（参见孕妇和哺乳期妇女的预防措施和药物）

评估发现的卵巢功能衰竭（此处使用的标准是闭经持续 3 个月或更长时间，FSH 水平≥/mL，β-HCG 妊娠试验阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，卵巢功能衰竭不良事件的新报告更为常见。停止贝伐单抗治疗后，大多数女性的卵巢功能可以恢复。贝伐单抗治疗对生育能力的长期影响尚不清楚。

老年患者

在随机临床试验中，65岁以上患者接受贝伐珠单抗治疗后，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作、心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于≤65岁患者（见注意事项）和不良反应、血栓栓塞）。在 65 岁以上患者中观察到的其他高发不良反应包括 3-4 级的白细胞减少症和血小板减少症，以及各种级别的中性粒细胞减少症、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（>65 岁）中，胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭、出血等其他不良反应发生率 不高于接受贝伐珠单抗治疗的≤65 岁患者.

中国贝伐单抗临床研究中的严重不良事件

截至 2009 年 1 月 5 日，中国报告了来自 77 名患者的 86 起严重不良事件 (SAE)。这些 SAE 来自中国 7 项贝伐珠单抗的临床研究，估计有 625 名患者接受了贝伐珠单抗治疗，其中 SAE 患者占接受贝伐珠单抗治疗的患者的 12.3%(77/625)。严重不良事件，29.1%（25​​/86) 个 SAE（包括 2 例死亡）被研究者评估为可能与贝伐单抗有关。对这些 SAE 报告的医学审查表明这些 SAE 反映了本规范中列出的已知安全问题，或被认为是这些研究中各种晚期或转移性肿瘤患者的病史和伴随药物治疗的预期事件。

实验室检查异常

贝伐单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和尿蛋白出现。

各项临床试验结果显示，与对照组相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者下列3、4级实验室异常发生率增加（≥2%）：升高、血红蛋白降低、钾升高、血钾、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比率增加等。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，该产品也具有潜在的免疫原性。由于检测滴度低时检测方法的灵敏度不够，因此没有足够的方法来检测接受贝伐珠单抗治疗的患者的抗体产生。使用酶联免疫吸附试验（）检测了约500名接受贝伐珠单抗治疗（主要是联合化疗）的患者的抗体，但未检测到高滴度的人抗贝伐珠单抗抗体。

免疫原性结果主要取决于检测方法的灵敏度和特异性。此外，抗体阳性检测还受以下因素影响：包括血样处理、采样时间、联合用药和合并疾病。由于上述原因，将贝伐单抗引起的抗体发生率与其他药物产生的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经历

贝伐珠单抗在国外上市后，在使用过程中曾报道过以下不良反应。由于这些不良反应报告是来自样本量不确定的人的自发报告，因此无法真实可靠地估计其发生率并建立它们与吸毒之间的因果关系。

全身：多发性（主题性）浆膜炎

心血管：肺动脉高压、可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)、高血压脑病

消化系统：肠坏死、肠系膜静脉阻塞、吻合口溃疡

血液和淋巴：全血细胞减少症

肾脏：肾血栓性微血管病（表现为严重蛋白尿）

呼吸：鼻中隔穿孔，发声困难

胃肠道功能障碍：胃肠道溃疡

肝胆功能障碍：胆囊穿孔（发病率未知）

免疫系统疾病：超敏反应、输液反应；具有以下常见表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、氧饱和度降低、胸痛、僵硬和恶心/呕吐。（见说明）

眼部疾病（未经批准的玻璃体内使用报告）：传染性眼内炎（某些情况会导致永久性失明）（发生率未知）；眼内炎症（某些情况会导致永久性失明），例如：无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱离（发生率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发生率未知）；眼压升高（发生率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生率未知）；结膜出血（发生率未知）

一项基于美国医疗保险数据库的观察性研究比较了未经批准的贝伐珠单抗玻璃体内注射与批准的治疗湿性年龄相关性黄斑变性的治疗方法，发现贝伐单抗增加了组中眼内炎的风险（调整后的 HR：1.82;99 % CI：1.20，2.76)（发生率0.46次不良事件/100患者年；对照组为0.26次不良事件/100 患者年），白内障手术的风险也增加（调整后的 HR：1.11；99% CI：1.01，1.23)（发生率发生率为6.33 次不良事件/100 患者年；对照组为5.64 次不良事件/100 患者年）。

据报道，贝伐单抗的混合、储存和处置方法不一致和不正确，导致大量患者出现严重的眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染）。

第二项观察性研究在全因死亡率方面发现了类似的结果。在湿性治疗年龄相关性黄斑变性的随机对照临床试验中，将未经批准的贝伐单抗与批准的治疗进行比较，发现贝伐单抗组发生严重全身不良事件的风险增加，其中大部分导致住院治疗（调整后风险比：1.29；95% CI：1.01，1.66)（发生率 24.1%；控制组为 1 9.0%）。

肌肉/骨骼疾病：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下颌骨坏死（ONJ），主要是由于既往双膦酸盐治疗或同时使用双膦酸盐治疗。