DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂-T超过80%

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小细胞肺癌约占所有肺癌患者的15%，约1/3的患者病灶局限于胸部。手术仅适用于少数 I 期小细胞肺癌 (SCLC) 患者（2%-5%）。对于不能手术的局限期 SCLC 患者，同步放化疗是标准治疗。对于全身化疗后达到缓解的广泛期SCLC患者，可考虑胸部放疗，尤其是化疗后仍有残留病灶的患者。使用放疗更有价值。小细胞肺癌的初始治疗效果很好，但大多数患者由于疾病的相对耐药性而复发。当这些患者接受进一步的全身治疗时，中位生存时间仅为 4 至 5 个月，并且几乎没有治疗复发性小细胞肺癌的药物。. 本文详细阐述了SCLC药物的进展。

铂金药

在 SCLC 患者中进行的小规模随机试验表明，顺铂和卡铂的效果相当。依托泊苷联合洛铂（EL）与依托泊苷+铂（EP）一线治疗中国14个研究中心广泛期SCLC的III期研究结果，建议洛铂也可用于中国小细胞肺癌的可选一线化疗药物。

EP 与伊立替康 + 铂 (IP) 的比较

日本一项 III 期试验报道，广泛性 SCLC 患者一线 IP 和 EP 的中位 OS 分别为 12.8 个月和 9.4 个月（P=0.@ >002）. 然而，随后在美国进行的两项大规模 III 期试验并未显示两种方案在缓解率或总生存率方面存在显着差异。

与 DNA 损伤剂 Rova-T 偶联的 DLL3 单克隆抗体

80%以上的小细胞肺癌可以表达DLL3蛋白，该蛋白参与信号通路的调控，从而使通路发出的信号促进癌细胞不受限制地生长。它是由DLL3抗体Rova与化疗药物连接而成。抗体偶联药物特异性识别肿瘤细胞表面抗原，利用自身高效小分子药物毒素杀伤肿瘤靶细胞。

该研究包括以前接受过≥2 线治疗的 SCLC 患者。患者接受0.@>3 mg/kg，iv，d1，每6周1个周期，共2个周期。共招募了 399 名具有高 DLL3 表达的患者。238例患者中，ORR为19.7%，mOS时间为5.7个月。药物相关的 3/4 级毒性包括：血小板减少症 (15%)、光敏性 (7%)、胸腔积液 (7%) 和疲劳 (5%)。

PARP抑制剂

PARP 是一种 DNA 修复酶，可帮助癌细胞在破坏 DNA 的化疗药物（如铂）的攻击下存活。PARP 抑制剂可以阻止癌细胞修复受损的 DNA。小细胞肺癌高表达，PARP抑制剂在SCLC的一线和维持治疗中已有研究。

ECOG-2511旨在研究PARP抑制剂联合依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和有效性。该研究包括 128 名未经治疗的广泛期 SCLC 患者，他们被随机分为两组和安慰剂组。本组治疗方案为依托泊苷/m2，顺铂75mg/m2第1-3天口服，每日2次，第1-7天，每3周一个疗程。研究结果显示，该组和安慰剂组的ORR（71.9%VS65.6%）、中位PFS（6..May ), 中位 OS (10.@> VS8.) 没有显着差异。分层分析表明，只有基线 LDH 水平升高的男性患者才有显着获益。

此外，由上海胸科医院卢顺教授牵头的广泛期SCLC患者尼拉帕利的维持治疗研究正在进行中。该试验包括在 4 个周期的含铂化疗后达到 CR 或 PR 的广泛期 SCLC 患者。以 2:1 的比例将他们分为尼拉帕利组或安慰剂组，进行为期 21 天的长期维持周期直至复发。

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通过与DNA双螺旋结构上的小沟结合，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中变形并最终凋亡，从而减少细胞增殖。该药物的实验剂量为3.2mg/m2，静脉注射一小时，每三周一次。报道了SCLC二线治疗的II期临床资料。对于所有患者：ORR、mPFS和mOS分别为39.3%，4.1个月，11.8个月；铂类敏感患者：ORR、mPFS、mOS分别为44.1%、4.2个月、15.8个月；铂耐药患者：ORR、mPFS、mOS 为 33.3%、3. 4 月和 8. 1 月。粒细胞减少症是最常见的副作用，以及轻微的肝损伤。目前正在研究与其他药物联合应用。

抗血管药物研究进展

1.贝伐单抗

两项关于伊立替康、卡铂和贝伐单抗联合同步放疗继以贝伐单抗序贯维持治疗因不可接受的气管食管瘘而导致的局限期 SCLC 患者的 II 期研究通过及早终止。在广泛期小细胞肺癌中，铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗的 II 期试验获得了令人鼓舞的缓解和生存数据。然而，至少有 2 项随机试验表明，在推荐的化疗中加入贝伐单抗没有生存获益。目前，NCCN专家组不推荐小细胞肺癌患者使用贝伐珠单抗。

2.安罗替尼

安罗替尼主要作用于 FGFR 和 c-Kit。一项随机、双盲、多中心 II 期研究，旨在确认安罗替尼用于三线及以上 SCLC 治疗的有效性和安全性。120 名患者按 2:1 随机分配接受安罗替尼（12 mg，qd，d1-14，q3w）（81 例）或安慰剂（39 例）。两组PFS分别为4.1 vs 0.@>7个月，疾病进展风险降低81%，HR0.@>19（95%CI：0.@>12 -0.@>32）, P

3.阿帕替尼

阿帕替尼单独或联合化疗在小细胞肺癌的治疗中取得了一定的效果。有研究报道，阿帕替尼治疗二线及以上化疗进展为SCLC，DCR为84.11%，而阿帕替尼治疗二/三线化疗后广泛性SLCL，DCR为77.8% 阿帕替尼联合拓扑替康治疗SCLC 渐进多线治疗的ORR为14.3%，阿帕替尼与S1联合治疗SCLC二次失败的ORR为14.3%线及以上放疗和化疗的DCR为54.5%。

CDK4/6抑制剂

一项 Ib/II 期研究纳入了 43 例接受（2.5mg，5mg bid）联合依托泊苷 + 顺铂或依托泊苷 + 卡铂梯度剂量治疗的新治疗广泛期 SCLC 患者，结果显示：ORR 为81.4%，SD为11.6%。DCR 为 93%。中位 OS 为 12.6 个月。

免疫疗法

SCLC≥2线IO单药治疗的临床研究为-028、-158、，上述临床研究结果表明，仍需更多证据证实二线和以上 IO 单药治疗。≥2线IO+IO双药治疗SCLC的临床研究包括，研究结果表明，双免疫联合比单药显示出更好的疗效数据，安全性可耐受，但更多期III. 尚需临床研究验证。一线IO联合化疗的临床研究包括-041、-156、等。

这项研究令人鼓舞。403例新收治的广泛期SCLC患者随机分组，分别给予4周期诱导化疗+EP方案、序贯维持治疗（201例）或EP方案+安慰剂治疗（202例）、序贯安慰剂维持治疗和随访，结果显示OS显着延长（中位OS，12.3个月 vs. 10.@>3个月，HR=0.@>70, 95%CI 0. @>54~0.@>91，P=0.@>007)，两组的中位PFS分别为5.2个月和4.3个月（ HR=0.@>77，95%CI 0.@>62~0.@>96，P=0.@>02)。

此外，联合用药的安全性与报道的单药安全性一致，无新发现。一线维持治疗的临床研究包括等，这些临床研究目前表明维持治疗阶段失败。

概括

目前，传统化疗药物在小细胞肺癌中未取得明显进展。PARP抑制剂、DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T、（）、抗血管药物（安罗替尼、阿帕替尼）和CDK4/6抑制剂已在SCLC的治疗中出现。令人鼓舞的研究成果已写入 NCCN 指南，用于广泛的 SCLC 一线药物选择。免疫治疗的理想治疗时机、优势人群和最佳治疗策略仍需不断探索。