奥昔替尼是一种有前途的治疗选择(奥昔替尼是一种有效的治疗选择)

表皮因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗药物。然而，大多数患者对这些药物有耐药性，因此他们的疾病会进展。作为EGFR‐TKI的第三代，尽管Thr790Met(T790M)存在一般耐药突变，但奥昔替尼仍能抑制激酶。对于在一线EGFR-TKI治疗后进展的患者来说，奥昔替尼是一个有希望的治疗选择。AURA3是一项随机(2，333，601)的开放标签III期研究，比较了奥昔替尼(80mg/d)和铂类药物联合培美曲塞(500mg/m2)治疗419例EGFRT790M突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效，以及在EGFR‐TKI一线治疗后的疾病进展。该亚分析评估了63名日本患者口服奥昔替尼的安全性和有效性。

奥昔替尼是一种有前途的治疗选择，主要终点是基于研究人员评估的无进展生存期(PFS)。与铂类药物培美曲塞组(22例)相比，奥昔替尼组(41例)PFS的改善具有临床意义。风险比为0.27；95%置信区间，0.13 0.56)。奥替尼组和培美曲塞铂组的中位PFS分别为12.5个月和4.3个月。接受奥昔替尼治疗的5名患者(12.2%)和接受铂类/培美曲塞治疗的12名患者(54.5%)出现3次或3次以上治疗相关不良事件。该亚分析的安全性和有效性结果与整个AURA3研究的结果一致，该研究支持在EGFRT790M突变阳性的日本非小细胞肺癌患者中使用奥昔替尼。经过EGFR-TKI一线治疗后，这些患者的病情有所进展。

两组均出现不良事件。等级3ae或挽救的患者在铂培美曲塞组中报告的比例更高，确定不良事件可能与日本亚组分析(表4)中总结的治疗相关的研究人员发现，39名患者(95.1%)接受了奥昔替尼，22名患者(100%)接受了铂培美曲塞。与铂类药物培美曲塞组相比，奥昔替尼组甲基苯丙胺、腹泻和皮肤事件(包括皮肤干燥、瘙痒和痤疮样皮炎)的比例更高。铂培美曲塞组比西替尼组更常见恶心、不适、食欲不振、贫血、便秘、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、口腔炎、疲劳和发热。

CTCAE分级3ae被认为可能与奥昔替尼有关，包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、食欲不振等。13例(31.7%)接受奥昔替尼治疗的患者和15例(68.2%)接受铂类/培美曲塞治疗的患者被报告为CTCAE等级3的不良事件。在接受奥昔替尼治疗的5名患者(12.2%)和接受铂/培美曲塞治疗的12名患者(54.5%)中，研究人员确定他们的评分3不良事件可能与治疗有关。接受奥昔替尼治疗的3名患者(7.3%)和接受铂类/培美曲塞治疗的2名患者(9.1%)出现治疗相关不良事件，导致治疗终止。在奥昔替尼组，这些是ILD样不良事件(1例1级肺炎患者和2例2级肺炎患者)。一名接受奥塞替尼治疗的患者(2.4%)和一名接受铂类药物培美曲塞治疗的患者(4.5%)报告了2类QT间期延长事件。

奥昔替尼是一种很有前途的治疗选择，与铂类药物培美曲塞组相比，奥昔替尼组的严重不良事件较少(分别为5例[12.2%]和6例[27.3%])。一名日本患者，其事件被认为与研究人员的研究和治疗有关，在开始治疗近7个月后出现间质性肺炎并停止治疗。9天后，报告了气胸，但随后患者康复了。总体而言，奥昔替尼组有4名患者(9.8%)死亡，铂类药物培美曲塞组有5名患者(22.7%)死亡，包括交叉期或随访期后死亡的患者。所有9例死亡，包括奥昔替尼组的4例，都被认为与正在调查的疾病有关。日本亚组中未报告致命的严重不良事件。一盒奥替尼多少钱？一个疗程需要吃多少盒？

奥昔替尼是一种有效的治疗选择

在真实世界的研究中，22例(86.4%)非小细胞肺癌患者中有19例(80.0%)发生了中枢神经系统转移，15例(80.0%)可评估中枢神经系统反应的患者中有12例(80.0%)接受了奥昔替尼治疗，分别实现了全身和颅内疾病控制，中位PFS为8.5个月。结果证实了奥昔替尼在现实世界中的颅内疗效证据和可管理的安全性，奥昔替尼是一种有效的治疗选择。

我们在普通人群中的ORR和DCR似乎明显低于大多数大规模临床试验，包括aura、AURA2[16]和AURA3。在cEFR组，我们研究的CNSORR(53.3%)与先兆延长和AURA2 (54%)的联合分析相似，但CNSDCR(80.0%)低于联合分析(92%)。全身和中枢神经系统或/和在我们的研究中的下降可能主要是由于以下原因：14/22(63.6%)在我们的研究中，11/15(73.3%)的患者，上述组的患者接受了oxitinib line的全身治疗(他们中的大多数接受了化疗作为一线治疗和EGFR-TKIs的二线治疗)，而oxitinib作为一线治疗。此外，CNS转移患者约占AURA2[16]和AURA3患者总数的30-45%，亚洲人约占这些临床试验的60-65%。此外，本研究中的小样本量也可能与相对较低的ORR和DCR有关。在我们的研究中，除了良好的有效率之外，在cEFR组中使用奥昔替尼治疗CNS肿瘤的中位时间令人鼓舞(1.3个月)，这与临床试验的结果一致。在AURA3是6.1周[14]。在先兆期延长和AURA2的联合分析中，大多数患者(81%)在第一次评估(6周)时有反应。这种快速反应可能有助于护理中枢神经系统转移引起的神经症状，提高生活质量。

我们研究的中位PFS为8.5个月，相当于AURA3[14]CNS亚组的8.5个月，比化疗(4.2个月)耗时更长。在我们的研究中，中位CNSPFS没有达到，在先兆期延长和AURA2的联合分析中也没有达到。虽然这些大规模的临床试验已经证明，采用奥昔替尼或第一代EGFR-TKIs的化疗具有良好的生存率，但成熟的总生存率仍有欠缺。

大多数EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者在不同的治疗周期后最终获得了对第一代EGFR-tkis治疗的耐药性，其中约三分之一有脑转移。在奥昔替尼之前，早期EGFR-TKIs期间或之后中枢神经系统转移的治疗选择包括EGFR-TKI的持续局部治疗、化疗和联合治疗(化疗和放疗的联合)。然而，手术切除[10]对脑损伤可及性的限制、WBRT可能的长期认知恶化、SRS未治疗脑区的失败风险以及细胞毒性药物对BBB的渗透不足[23]越来越受到重视。此外，基于以前的数据，脉冲高剂量EGFR-TKI和从吉非替尼到厄洛替尼的转换用于改善颅内控制，但证据不足。

Hertinib是一种有效的治疗选择，有研究者证实中枢神经系统转移和颅外病变之间存在异质性。在TKI进展后再次进行活检的患者中，仅17%的T790M在中枢神经系统转移灶中呈阳性，而在全身病变中为41%，提示体内T790M突变的选择压力较低，目前的TKI无法达到并维持中枢神经系统的有效浓度。因此，需要一种血脑屏障通透性好的药物来达到最佳的颅内效果。在临床前研究中，奥昔替尼具有比吉非替尼、罗昔替尼和阿法替尼更高的血脑热渗透率，可诱导持续性脑损伤的肿瘤消退。在FLAURA[28]的研究中，与一线治疗EGFR-tki(包括CNS亚组)相比，奥昔替尼在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌中显示出更好的疗效，这支持了这些临床前数据。因为只有6例患者在奥昔替尼(6个月，n=3；6个月，n=3)，并且该研究没有达到中位颅内PFS(iPFS)。奥昔替尼患者放疗的作用仍不清楚，需要进一步研究。我们建议有症状的中枢神经系统转移患者应采用脑放疗，如果患者无症状，应避免脑放疗，因为在我们的研究中，头孢替尼组中枢神经系统肿瘤反应的中位时间令人鼓舞(1.3个月)。

表皮生长因子受体基因型分析发现，在使用奥昔替尼治疗前，我们发现患者的中枢神经系统和较高的egfrt 790m/外显子19del高于表皮生长因子受体突变T790M/外显子21L858R患者，并且T790M/外显子19del组的颅内事件进展低于T790M/外显子21L858R人群，尽管CNSDCR和颅内进展率之间没有显著差异。这与AURA2对整个人群的研究结果一致。先前的研究报道，在EGFR19del外显子突变的患者中，EGFR-tki优于EGFRL858R突变。我们的研究提示，与T790M/外显子19del突变阳性疾病相比，T790M/外显子19del突变阳性疾病的患者可能疗效较差，在中枢神经系统方面进展较多。但由于样本量小、既往治疗不平衡、患者特点等原因，我们需要仔细解释这一结论，也需要进一步调查，预测哪些人群可能从奥昔替尼中获益最大。

我们研究的优势是数据比较新，能够反映当前的医疗实践。然而，该研究存在单中心、回顾性设计和样本量小等局限性。在我们的研究中，由于缺乏独立的审查委员会(IRC)和不同肿瘤学家对奥昔替尼疗效的评价，ORR的结果可能会受到影响，因此我们以DCR和PFS为主要目标。此外，由于随访时间相对较短，中位iPFS和总生存期(OS)未能实现。因此，需要长期随访和多中心前瞻性研究来进一步证实我们的结果。

总之，对于中国人群中egfr突变和中枢神经系统转移的晚期非小细胞肺癌患者，奥昔替尼是一种有效的治疗选择，其不良事件是可耐受和可控的。一盒奥替尼多少钱？有老版的吗？