贝伐单抗一线治疗卵巢癌未能改善生存-0218单抗

日前，JCO杂志公布了GOG-0218研究的最新OS结果。贝伐单抗作为卵巢癌的一线治疗并未延长 OS。贝伐单抗在一线治疗领域仍需继续努力，但贝伐单抗在铂类敏感复发和铂类耐药复发性卵巢癌方面具有显着优势。近年来，抗血管药物在卵巢癌方面的研究一直很热门。除了贝伐单抗，还有阿帕替尼、西地尼布​​等。

一、贝伐单抗

1.GOG-0218：贝伐珠单抗一线维持治疗卵巢癌未能提高生存率

GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，包括2个试验组和1个对照组。对照组患者每21天接受6个周期的紫杉醇（/m2）+卡铂（AUC6））化疗后每21天给予16个周期的安慰剂维持治疗。依次为减少出血并发症，贝伐珠单抗联合治疗开始第二个周期的化疗，贝伐珠单抗同期治疗组接受化疗联合贝伐珠单抗治疗（第2-6个周期）；贝伐珠单抗同步维持治疗组在同期化疗的基础上给予单一治疗治疗 药物维持（周期 7-22） 患者以 1:1:1 的比例被分配到 3 个治疗组。

共有 1873 名患者参加了这项研究。结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗同时维持治疗组进展风险降低28%，中位PFS分别为14.1个月和10.3个月（HR0.717；95%CI：0.625~0.824，P

与对照组（中位OS为41.1个月）相比，贝伐珠单抗同时维持治疗组未显示生存优势，中位OS​​为43.4个月（P=< @0.53）；贝伐珠单抗同时治疗组未观察到OS优势，中位OS​​为40.8个月（P=0.34）@ >.

2. 指南补充推荐贝伐珠单抗维持治疗

2016年FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗铂敏感卵巢癌，指南补充了贝伐珠单抗维持治疗的推荐。

所有这些都基于 III 期试验和 III 期 GOG-213 试验。在试验中，贝伐单抗+卡铂+吉西他滨与卡铂+吉西他滨相比，中位PFS显着延长。在 GOG-213 试验中，贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇的中位 OS 明显长于卡铂 + 紫杉醇。

3. FDA 批准贝伐单抗和紫杉醇 + 卡铂或吉西他滨 + 卡铂序贯贝伐单抗维持治疗铂敏感复发患者。

在该研究中，对铂类化疗敏感但随后复发的患者被随机分配到贝伐珠单抗联合化疗组或单独化疗。结果显示，PFS联合组明显改善，分别为12.4：8.4个月。ORR 为 78%：57%。

4.FDA批准贝伐珠单抗联合紫杉醇+脂质体阿霉素或拓扑替康治疗至少接受过二线化疗且复发的铂类耐药患者。

在这项研究中，过去铂类化疗复发的患者被分配到贝伐单抗联合化疗（紫杉醇 + 阿霉素/拓扑替康）或单独化疗。结果显示，化疗中加入单克隆抗体可显着提高PFS，两组6.8：3.4个月。操作系统是16.6:13.3个月。

5.K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂类耐药，控制率95%

该研究共纳入 40 名患者，均为晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌铂类耐药或拒绝铂类治疗的患者。中位年龄为62岁（范围40-88)。过去接受治疗的患者中位数为3.2行，仅14例（35%）和5例（1< @k16) @>5%) 以前接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗。其中，33例（82.5%）为高级别浆液性，2例（5%）为低浆液性，2例（5%）透明细胞，2例（5%）混合透明细胞和浆液，1 例 (2.5%) 子宫内膜。治疗方案为：K药+15mg/kg贝类（每三周一次），每天口服 50 毫克环磷酰胺，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。本试验的研究目标包括安全性、临床疗效（CR、PR、SD）、缓解率、PFS、生活质量等，目前仍有11名患者在接受治疗。

结果显示，6个月或8个治疗后，疾病控制率达到62%，总中位随访时间为14.7个月，16名（40%）患者达到PR，22名（55%） ) 的患者达到 SD，只有 2 例 (5%) 出现疾病进展。疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过 77% 的患者的肿瘤大小从基线开始减小。在所有患者中，铂敏感和不敏感患者的 6 个月无进展生存率（PFS）分别为 100% 和 59%（P=0.024)。此外，该方案的安全性和耐受性一样好。最常见的不良事件 (Ae) 是疲劳、高血压、腹泻、恶心和呕吐。

6.贝伐珠单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药，控制率为70%

抑制恶性细胞增殖和侵袭。生育三烯酚还能抑制VEGF，抑制内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤新生血管的形成。因此，理论上可以预期与贝伐单抗组合的相加效应。本II期研究旨在探讨贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药卵巢癌患者的有效性和安全性。

这是一项开放的、单臂 II 期试验，包括 23 名经组织学证实为卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。患者的基线特征如下图所示。大多数患者为III期卵巢癌，病理以浆液性为主，既往化疗方案中位数4.0，所有患者均为铂类耐药，半数以上患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。治疗周期的中位数为 6 个，20% 的患者已接受治疗超过 12 个月。

23例患者中，可评价疗效20​​例，疾病控制率为70%（14/20）。中位PFS6. 9个月，20%的患者存活1个月年无进展。以上。中位 OS 为 10.9 个月，25% 的患者生存时间为一年。以前接受过贝伐珠单抗治疗的患者和未接受过贝伐珠单抗治疗的患者有 PFS 和操作系统没有显着差异。

7.尼拉帕利+贝伐珠单抗对比尼拉帕利治疗铂类敏感复发性卵巢癌，PFS延长两倍

报道了一项针对铂敏感复发性卵巢癌的 +BEV 联合治疗的单药随机对照研究 ()，无论先前的治疗次数如何。在这项随机、开放的临床 2 期研究中，纳入的患者是具有可测量或可评估病变的高级别浆液性或子宫内膜样病变。按1:1随机分为两组，单药组口服拉帕尼，qd，口服尼拉帕尼+静脉给药/联合治疗组直至病情进展。

97名患者参加了试验，48名在单药组，49名在联合治疗组。联合治疗显着改善 PFS：中位 PFS 为 11.9 月 vs5.5 月，经分层因素调整的风险比 (HR) 为 0.35.95% 置信区间 (CI)是 0.21-0.57，P<0.001。

二、西迪尼布

1. 西地尼布单药治疗卵巢癌可显着改善 PFS，但 OS 无显着差异。

由于3期研究的数据结果等原因，阿斯利康撤回了西地尼布()在欧洲寻求批准治疗某些卵巢癌患者的上市申请，并表示专注于西地尼布与其他药物的联合用药。药物研究。最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可提高铂类敏感卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。

2. 联合奥拉帕利改善非 BRAC 突变患者的 PFS 和 OS

这项随机、开放标签的 II 期研究包括 2011 年 10 月至 2013 年 6 月的 90 名患者，受试者涵盖美国的 9 个学术中心。数据截止日期为2016年12月21日，中位随访时间为46个月。研究对象为经组织病理学诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，或具有有害生殖系/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者。将受试者随机分为奥拉帕尼胶囊/每日两次（奥拉帕尼单次使用组），或西地尼布胶囊30mg/每日一次，或奥拉帕尼胶囊/每日两次（西地尼布）/奥拉帕利联合组）直至疾病进展。

最新结果显示，西地尼布/奥拉帕尼联合组的中位PFS仍显着长于奥拉帕尼单组（16.5vs.8.2个月，HR0.50 ;P=0.007). 基于BRCA突变状态的分层分析表明，联合治疗显着改善状态未知或野生型患者的PFS（23.7vs 5. 7个月，P=0.002)和OS(37..0个月，P=0.047)，但没有显着差异在整个研究人群的 OS（44..3 个月，HR0.64；p=0.11)。两组突变患者之间的 PFS 相似OS. 西地尼布/奥拉帕尼联合治疗组最常见的 3/4 级不良事件仍然是疲劳，腹泻和高血压。

3.PARP耐药了怎么办？奥拉帕利联合西地尼布显示疗效

本研究是一项 II 期试验，旨在评估奥拉帕尼联合西地尼布治疗 PARP 抑制剂耐药进展患者的疗效。该研究包括 34 名患者，分为三组：i) (PS) 后铂敏感性，n = 11，ii) (PR) 后铂耐药，n = 10 和 iii) 进展后再次受化疗启发的探索性队列，n =13 (PE)。患者接受片剂和西地尼布直至进展或出现不可接受的毒性。每 8 周进行一次 CT 扫描。在 9/11PS、8/10PR 和 7/13PE 患者中发现了 /2 突变。

结果显示，16周PFS为：PS为54.5%，PR为50%，PE为36%。

1年OS率PS为81.8%，PR为64.8%，PE为39.1%。

疾病控制率为64.7%，部分缓解4例（PR组2例，PE组2例），病情稳定18例。

主要相关不良事件为贫血、高血压、腹泻和疲劳，3级

三、阿帕替尼

1.阿帕替尼单药治疗6例晚期难治性卵巢癌，DCR为50%

天津医科大学第二医院收治了6例常规治疗失败的晚期卵巢癌患者。经过手术和化疗等常规治疗后，通过影像学检查评估疾病进展。患者的基本情况如下。

6例患者的初始剂量为全部/次，1次/d，2例患者在应用2周后无严重不良反应（Ⅲ/IV级），调整为维持剂量/次，1次/d；2例患者血压较前升高，出现Ⅱ～Ⅲ型手足综合征，每次维持，1次/d；体质虚弱者2例，每次给药，1次/d；维持治疗。

结果显示CR为0例，PR为2例，SD为1例，PD为3例。ORR为33%（2/6），DCR为50%（3/6）。其中仅有1例患者服药半个月后肝脏病变减少20%。口服靶向用药1个月后肝脏病变较治疗前减少40%，疗效评价为PR

同时，也打破了JNJ-372治疗的惊喜结果。

2.阿帕替尼单药三线治疗晚期卵巢癌，DCR为47.1%

上图以海报的形式展示了阿帕替尼治疗二线化疗失败后晚期卵巢癌的研究。本研究由上海长海医院余超钦教授领导，是一项单臂、开放、前瞻性研究，旨在评估甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期上皮性卵巢癌的疗效和安全性。该研究招募了 20 名患者，可以评估 17 名患者。患者每天一次口服阿帕替尼或阿帕替尼，一个周期为 28 天。三个疗程后评价疗效

结果显示，6名患者（35.3%）和2名患者（11.8%）分别达到部分缓解（PR）和稳定（SD）。ORR 和 DCR 分别为 35.3% 和 47.1%。阿帕替尼（ORR，30%；DCR，30%）和（ORR，42.8%；DCR，71.4%）剂量的疗效没有显着差异。最常见的 AE 包括高血压 (70.6%)、手足综合征 (52.9%) 和口腔黏膜损伤 (35.3%)。

3.：阿帕替尼+依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌，ORR为54%

这是一项前瞻性、单臂、II 期临床试验。中大研究团队于2016年10月10日至2017年11月9日招募了35名铂类耐药/难治性卵巢癌患者，给予“阿帕替尼（初始/d，持续用药）+依托泊苷（/d，每个疗程前14天）” /21d”。

截至2017年12月31日，20例（57%）已停药，15例（43%）仍在治疗中。ORR 为 54%（95%CI36.6-71.2）。最常见的 3/4 级副作用是中性粒细胞减少症（17 例，50%）、疲劳（11 例） , 32%)、贫血(10例，29%)和粘膜炎(8例，24%)等。其中2例需要住院治疗(1例因贫血和厌食，1例因病情进展所致)。病）腹水）。没有与治疗相关的死亡。

该研究初步证实阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌有效，且副作用可控。目前，相关的III期临床试验也已获批。

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,,,etal..,2019.