塞来替尼的抗ALK效应(塞来替尼的抗肿瘤活性高吗)

针对患者对克唑替尼的耐药性和克唑替尼治疗后对有效治疗的需求，开发了第二代ALK抑制剂，以对抗导致克唑替尼耐药性的继发性ALK突变。第二代ALK抑制剂之一是塞来替尼，它于2014年4月在美国获得FDA批准，用于治疗转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。西替尼的批准是基于开放标签单臂试验，随后的II期和III期研究证实了其临床活性。值得注意的是，在酶测定中，发现塞来替尼对ALK的疗效比比佐替尼高20倍。

大多数关于塞来替尼疗效和安全性的公开数据来自临床试验数据。实际数据有限。最近的图表回顾性研究首次真实描述了患者的特征、治疗和给药方法，以及在美国克唑替尼治疗后使用塞来替尼的临床实践。该研究包括58名局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。

这项研究的结果显示，无论转移部位或初始剂量如何，这些克唑替尼患者中有69%的患者实现了塞来替尼的完全或部分缓解。这项研究的结果还表明，以较低剂量与食物一起服用塞来替尼可能会导致较少的胃肠道(GI)不良事件(AE)，且有效率没有显著变化。

从正在进行的ASCEND-8试验的数据来看，已经证实每天服用450毫克的塞来替尼可以显著降低胃肠道副作用，与禁食状态下的750毫克相似。此外，ASCEND-8证明低脂饮食摄入塞来替尼450 mg引起的剂量减少/中断频率较低，优于750 mg空腹剂量的相对剂量强度，临床疗效相似，中位PFS为17.6 (95% CI: 8.5-ne)个月，15个月PFS率为66.4%。

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塞来替尼的抗肿瘤活性高吗？

西替尼的抗肿瘤活性高吗？塞替尼在晚期ALK重组非小细胞肺癌患者中表现出显著的临床活性，每天至少接受400毫克塞替尼的患者的ORR为58%。68ORR在未使用ALK抑制剂的患者中为62%，在接受克唑替尼的患者中为56%，包括克唑替尼病情恶化后未治疗的中枢神经系统疾病患者。

中位缓解时间为8.2个月。总体中位PFS为7个月，接受ALK抑制剂预处理的患者为6.9个月，之前未接受克唑替尼治疗的患者为10.4个月。不良事件(AE)多为胃肠道，为1级或2级。有趣的是，无论活检是否在研究开始前进行，当对克唑替尼产生耐药性时，在肿瘤组织中检测到的ALK耐药突变对塞来替尼没有任何反应，从而证实了临床前研究的结果，并表明由于抑制不完全，细胞可能具有耐药性。在临床相关浓度下，氯氮平对ALK具有较高的耐药性，因此更有效且结构不同的ALK抑制剂可以克服这种耐药性，甚至是塞来替尼对未知耐药性的基因改变。

根据这项研究，2014年4月，美国食品和药物管理局批准加速批准塞来替尼治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者疾病进展或克唑替尼不耐受。2015年2月，欧洲药品管理局人类用药委员会通过了一项积极的意见，建议对先前使用克唑替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者给予塞来替尼有条件销售许可。

最近，对ASCEND-1的最新分析被报道，包括所有ALK重排的非小细胞肺癌患者(n=246)，他们在增加和扩大阶段接受750mg/天口服塞来替尼。在过去的11个月中，塞来替尼证明了其高活性，并在未接受ALK抑制剂治疗的患者(中位DOR为17.0个月，PFS为18.4个月)和接受ALK抑制剂治疗的患者(中位DOR为8.3个月，PFS为6.9个月)中产生了临床显著且持久的抗肿瘤反应。

所有具有常见ALK耐药突变的肿瘤患者，包括E1129V、L1196M、C1156Y、I1171T和F1174V，对塞来替尼有部分反应，但对G1202R无反应。塞替尼也有明显的颅内反应。事实上，在基线时无症状转移的36名患者中，63% (95%置信区间：2592)未接受克唑替尼治疗的患者出现颅内反应，而接受克唑替尼治疗的患者中有36%(1956)出现颅内反应。说明塞来替尼已经渗透到BBB中。

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