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克唑替尼是间变性淋巴制造酶(ALK)的抑制剂,最近被证明对治疗伴有ROS1易位的肺癌有效。携带CD74-ROS1的转移性肺腺癌患者对克唑替尼产生了耐药性,克唑替尼最初对治疗表现出显著的反应。对耐药肿瘤进行活检,并确定导致甘氨酸-精氨酸替代的ROS1激酶结构域第2032密码子的获得性突变。虽然这种突变不位于看门人残基,但它通过对药物结合的空间干扰赋予对ROS1激酶抑制的抗性。在尸检检查的所有转移部位观察到相同的耐药突变,这表明该突变是耐药克隆进化的早期事件。
一名患有转移性肺腺癌并伴有ROS1重排的妇女最初对克唑替尼治疗有反应,但最终疾病进展。在她的耐药肿瘤中,我们发现了一种影响ROS1激酶结构域的获得性突变,这种突变对Secorum产生了耐药性。
该患者参加了一项临床试验,研究克唑替尼治疗ROS1易位癌症的安全性和有效性。她开始每天两次服用250mg Cecorui,一周内注意到呼吸困难和疲劳明显减轻,食欲也明显增加。与她开始使用SECORE治疗前的计算机断层扫描相比,SECORE治疗两个月后获得的胸部复查CT显示对治疗有显著反应。然而,一个月后,当患者仍在服用Cecurean时,他的呼吸系统症状恶化,胸部图像显示疾病进展。
为了确定赛科仑的耐药机制,我们采集了患者接受赛科仑治疗时的右肺病变活检标本,并与治疗前进行比较。FISH证实ROS1重排在耐药病灶中的持久性,结果未显示ROS1基因扩增。从肿瘤组织中提取总核糖核酸,并对跨越CD74-ROS1融合结的逆转录聚合酶链反应产物进行测序。发现c.6094GA,p.Gly2032Arg(G2032R)的突变,在预处理样品中未检测到。
病人死后,进行了尸检。所有患病部位均发现G2032R突变,表明其发生是抗Secorum肿瘤细胞克隆扩增的早期事件。对409个参与肿瘤发生的基因进行外显子测序,独立证实了抗治疗肿瘤中存在G2032R突变,同时也鉴定了另外3个基因TP53的突变。共济失调毛细血管扩张突变(ATM)和NOTCH2-在预处理和抗瘢痕的肿瘤样本中都有发现,但在正常组织中没有。在外显子测序中没有检测到EGFR或KRAS突变。更多关于保密的问题,比如保密佐替尼多少钱可以通过微信扫描下面的二维码找到:
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