奥希替尼一线治疗总生存期跨越一代EGFR靶向药是尼(图)

最近有新闻报道称，奥希替尼在一线治疗中的总生存期超过了一代EGFR靶向药物。虽然尚未公布准确的统计数据，但估计奥希替尼一线治疗的中位总生存期约为 40 个月。

但是一开始我用的是最好的第三代靶向药奥希替尼，很多朋友还是觉得心里“不尽如人意”，怕耐药了就没有别的办法了。事实上，对奥希替尼的耐药性已经存在。很多新疗法、新药都在研究过程中，所以不要害怕，好的药用价值走在前列，抗药性有很多具体的方法。

奥奇替尼当之无愧的一线英雄

该研究旨在比较奥希替尼与第一代EGFR靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼）在EGFR突变患者的一线（初始）治疗中的疗效。近日，研发奥希替尼的公司阿斯利康宣布，在研奥希替尼组的中位总生存期明显长于第一代靶向药物组，证实了奥希替尼作为一线治疗的优势。

虽然确切数据要到 9 月份的 ESMO 会议才会公布，但根据相关模型估算，奥希替尼组的中位总生存时间为 4 个月，而第一代靶向药物组的中位总生存时间为 30.6 个月。

一线奥希替尼之所以能显着提高总生存率，可能是因为它允许所有具有潜在突变的患者使用奥希替尼。虽然理论上近50%的患者在第一代靶向药物耐药后发生突变，但奥希替尼对这些患者非常有效。

然而，由于耐药后迅速进展的患者身体状况恶化，无法进行基因检测，或假阴性检测，实际上只有约25%的首次耐药后患者接受了奥希替尼治疗。

所以，首先使用二代靶向药物，如阿法替尼和达克替尼。阿法替尼经过研究，与第一代靶向药物相比，总生存期没有明显优势。达克替尼在总生存期上明显优于第一代药物，但获益可能仍不及奥希替尼。此外，阿法替尼和达克替尼一线治疗的研究已经排除了基线脑转移患者，奥希替尼对脑转移的控制仍然是已上市的各代EGFR靶向药物中最强大的。.

图 1 一线治疗研究中奥希替尼与雷莫芦单抗 + 厄洛替尼和达克替尼的比较。奥希替尼对无进展生存期和总生存期的风险比（HR）具有优势（红色框），3级及以上不良反应（≥）的发生率显着降低（红色箭头），只有奥希替尼的研究包括基线脑转移患者（）。

同样值得注意的是，二代药的不良反应率明显高于一代药。超过40%的患者需要减少剂量，而只有5.4%的患者需要减少奥希替尼的剂量。

图2 奥希替尼、阿法替尼和达克替尼一线治疗研究中严重不良反应发生率的比较。奥希替尼严重不良反应发生率明显低于二代靶向药物。

因此，在疗效、安全性和生活质量方面，一线奥希替尼治疗优于第一代和第二代药物。奥希替尼一线王者的地位当之无愧，好药要先用。. 但是，还有一个问题，如果奥希替尼耐药了怎么办？

奥希替尼耐药后，最好先做NGS检测

很多奥希替尼耐药的患者四处询问其他患者如何应对耐药性，但实际上，其他人的计划可能并不适合您。一味地尝试一个计划，就像打鸟一样——靠瞎眼，效果并不好。与其靠蒙古，不如先做NGS基因检测。

由杨金吉、吴一龙等知名肺癌专家牵头的一项回顾性研究表明，奥希替尼耐药后接受NGS（二代测序）基因检测的患者的中位无进展生存期明显长于未接受NGS的患者测试（5.4 个月 vs.2.9 个月，P=0.043)。

接受NGS检测的患者严格根据检测结果进行相应的靶向治疗，未进行NGS检测的患者接受化疗或最佳支持治疗。接受NGS检测的患者客观缓解率也显着高于未检测的患者（16.2%vs11.1%，P

为什么NGS检测的患者治疗效果更好？

由于奥希替尼没有显性耐药机制，个体差异较大，NGS检测可以检测到大量未知基因突变，有助于找到奥希替尼的耐药机制，对症下药。那么奥希替尼的耐药机制是什么？

奥希替尼耐药机制揭晓

奥希替尼已知的耐药机制包括EGFR基因本身的再突变（在靶突变）、其他基因突变（脱靶突变）和病理转化，如转化为小细胞肺癌和肺鳞癌。因为有病理转化的患者，如果奥希替尼耐药，有条件的可以做病理检测。

值得注意的是，ASCO今年发表的一项研究表明，一线奥希替尼和二线奥希替尼的耐药机制存在一定差异，那么差异在哪里呢？

图 3 一线和二线奥希替尼耐药机制的差异。

图3中的饼图A为奥希替尼一线治疗耐药机制，饼图B为奥希替尼二线治疗耐药机制。我们可以清楚地看到饼图A中灰色的比例比饼图B中的要大。这意味着阻力的机制未知。研究结果显示，59%的一线奥希替尼耐药患者未能找到明确的耐药机制。二线奥希替尼治疗耐药后，仅有25%的患者耐药机制不明。

那么我们也可以清楚的看到饼图A蓝色部分的比例小于饼图B，蓝色代表“靶点”()突变，即肿瘤是由EGFR基因驱动的。研究结果显示，一线奥希替尼治疗后，只有7%的患者对EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增和突变。

二线奥希替尼治疗耐药后，34%的患者因EGFR基因异常耐药，包括突变（28%）、突变（3%）、EGFR扩增（3%），有或无突变。

我们看到绿色部分的两个饼图的比例相似，绿色代表“脱靶”（）突变，即肿瘤是由非EGFR基因驱动的。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等，但一线奥希替尼治疗耐药后的脱靶突变不同于二线治疗耐药，二线奥希替尼治疗 即使在耐药后出现其他驱动基因，部分驱动基因也会伴随突变，而其他一线奥希替尼治疗后出现的驱动基因则基本不伴随突变。

黄色部分代表病理类型转变。除了传统的小细胞肺癌转化外，还发现了肺鳞癌的转化，甚至出现了一线奥希替尼治疗耐药后的多形性腺瘤转化。

对于病理转化，EGFR研究教授强调，病理转化必须在耐药后通过另一次组织活检证实，而不是使用组织样本来确定初步诊断。

以上分析可以简单概括为，一线奥希替尼的治疗耐药大部分不是因为EGFR基因出现新的突变，二线治疗反而是奥希替尼很快就耐药了。耐药机制与一线奥希替尼耐药有关。药物机制相似。

那么，耐药机制已经找到，如何对症下药呢？

奥希替尼耐药的治疗

异常基因抗性

处理导致奥希替尼耐药的基因突变，其实还是比较容易的。寻找耐药基因，无论是“在靶点”还是“脱靶点”突变，配合相应的靶向药物都可能有很好的效果。

不同耐药基因突变的潜在治疗方法：

病理类型转化抗性

病理类型转化导致奥希替尼耐药的患者，通常需要根据病理类型进行化疗。小细胞肺癌推荐依托泊苷+铂类化疗，肺鳞癌推荐吉西他滨或白蛋白紫杉醇/紫杉醇+铂类化疗。

病理转化的诊治难点之一是耐药后，患者可能无法再获取肿瘤组织样本进行病理检测。但病理性转化的肿瘤通常伴有特定的基因异常，有助于诊断。例如，小细胞肺癌的转化常伴有RB1、TP53突变和PI3K/AKT/MTOR基因异常，而肺鳞癌的转化常伴有KRAS基因的扩增。和 EGFR 基因扩增。

病理性转化患者是否应联合奥希替尼化疗？这是一个非常个性化的选择。如果患者仍保留EGFR突变，尤其是脑转移患者，化疗加奥希替尼可能有益，尤其有利于控制脑转移。

没有明确的抵抗机制

一线奥希替尼耐药后，大部分患者可能找不到明确的耐药机制。通常，这些患者将接受化疗。腺癌常用的治疗方案是培美曲塞 + 铂 +/- 贝伐唑抗方案。当然，随着研究的进展，这些没有明确耐药机制的患者会有更多的治疗选择。

免疫疗法+化学疗法

通常EGFR突变患者接受免疫治疗疗效较差，但免疫+化疗联合治疗可能疗效更好。中国人民解放军总医院肿瘤科进行的一项小型回顾性研究显示，奥希替尼耐药患者（11例）接受了免疫治疗+化疗。免疫治疗药物包括派姆单抗（药物 K）。，6例）和（O药，5例），其中8例接受免疫治疗+单药化疗，3例接受免疫治疗+含铂双药化疗。

结果免疫治疗+化疗的客观缓解率为45.5%（5例），中位无进展生存期7.47个月，1年生存率为54. 5%（6 例）。

当然，这是小规模的回顾性研究，结果还需要更大规模的前瞻性研究来验证。此外，-150研究的EGFR亚组分析显示，化疗+贝伐珠单抗+阿特珠单抗（药物I）在EGFR突变患者的一线治疗中比化疗更有效。

化疗后再次奥西替尼

来自奥地利的一份病例报告显示，一名对厄洛替尼和奥希替尼耐药的阳性患者在化疗后有效。化疗可能会杀死对奥希替尼耐药的细胞，因此化疗后重新激活奥希替尼可能有一定的效果。

一项回顾性研究表明，奥希替尼耐药后化疗加奥希替尼是安全的，可能有益于脑转移患者。

JNJ-372

JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体。一项I期临床研究结果显示，对第三代EGFR靶向药物耐药的患者接受治疗的客观缓解率为28%（16/58），客观缓解的患者中有8名是突变和3个是MET扩增。

更令人惊奇的是，竟然有5名患者没有EGFR或MET耐药突变。对于这些患者，目前还不清楚耐药的原因是什么，但JNJ-372可以治疗这些耐药机制不明的患者。JNJ-372用于第三代EGFR靶向耐药患者的中位治疗持续时间为3个月，39%的患者仍在接受治疗。

图4 JNJ-372治疗第三代EGFR靶向耐药患者肿瘤变化瀑布图。可以看出，大部分患者的肿瘤已经缩小。

U3-1402

U3-1402是一种靶向HER3蛋白的新型抗体偶联药物。这种药物可以通过抗体准确地将化疗药物输送到表达HER3的肿瘤细胞中，从内部破坏肿瘤细胞DNA，导致肿瘤细胞死亡。

EGFR靶向耐药后，大多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白表达增加，使得U3-1402对各种EGFR耐药突变具有一定的抑制作用。

U3-1402的I期临床试验数据显示，其在治疗EGFR靶向治疗耐药患者中疾病控制率达到100%，对各种耐药突变甚至不明原因患者均有一定疗效。耐药机制。疾病控制率为100%。%。

图5 U3-1402治疗EGFR靶向耐药患者肿瘤变化瀑布图。可以看出，所有患者的肿瘤都有缩小、突变，CDK4、HER2扩增的肿瘤缩小了，但耐药的药物机制不清楚（灰色NE）的患者也有肿瘤缩小

DS-

超过 50% 的非小细胞肺癌高表达，并且与较短的存活时间相关，这使得它们成为理想的治疗靶点。DS-是一种新型靶向抗体偶联药物，可以准确破坏表达的肿瘤细胞。

DS-4mg/kg及以上剂量的I期临床研究结果表明，DS-对化疗和靶向治疗难治的非小细胞肺癌有良好的疗效。至少40%的患者肿瘤缩小了30%以上，80%的患者肿瘤得到了很好的控制。

图 6：不同剂量 DS 治疗的肿瘤变化瀑布图。不同的颜色代表不同的剂量。可以看出，大部分患者的肿瘤得到了控制。

有医保支持，好药用上无惧

奥希替尼在一线治疗中的优势不言而喻。我们担心奥希替尼出现耐药后不能使用的问题。事实上，有很多解决方案，这阻碍了患者在一线使用奥希替尼的更多可能性。这是一个经济因素。

现阶段，我国获批的奥希替尼适应症仍为阳性患者的二线治疗。一线使用奥希替尼医保无法报销，使用奥希替尼自费给患者带来痛苦的经济压力。

奥西替尼在国内大陆市场其实很快。预计相关管理单位也可参考科研总体生存统计，尽快批准奥西替尼一线治疗的适用范围，并尽快纳入医保报销文件清单。 . 这么好的药，可以放心使用。