曲美替尼联合达拉非尼的安全性(曲美替尼能治疗肺癌患者吗)

曲马替尼是MEK(Erk/Mark)-1和-2蛋白激酶的抑制剂。2010年3月，进行了一项/期试验，以评估达拉非尼和曲美替尼联合治疗黑色素瘤和结直肠癌患者的安全性、药代动力学、药效学和临床活性。

在第一部分中，在联合治疗前，研究了多剂量曲美替尼对单剂量达拉非尼药代动力学的影响。B部分确定了联合用药的耐受剂量范围。在C部分，根据剂量增加人群的结果评估了不同剂量的达拉非尼和曲美替尼。

在第四部分，将评估达拉非尼单独和与曲美替尼联合使用的药代动力学和安全性。主要终点是药代动力学参数。这项研究包括黑色素瘤患者(n=101)和其他主要肿瘤类型患者(n=8)。在第一部分研究中，当曲美他嗪(2毫克)在多剂量给药后达到稳定状态时，单剂量达拉非尼(75毫克)的药代动力学不受影响。

曲美替尼能治疗肺癌患者吗？

KRAS突变是非小细胞肺癌的驱动基因，在肺鳞癌中所占比例较小，在东亚国家的肺腺癌中约为8-10%，在欧美国家的肺腺癌中所占比例较高，约为20-30%。KRAS基因有几个突变亚型，其中以G12C最为常见，约占三分之一，其次是G12D和G12V。KRAS突变的非小细胞肺癌预后较差，目前尚无有效的靶向药物治疗KRAS突变的非小细胞肺癌。

曲美替尼是MEK的抑制剂，而MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼可能对KRAS突变型肺癌有效。本研究探讨曲美替尼联合多西他赛治疗不同基因突变亚型的KRAS阳性非小细胞肺癌的疗效。该研究纳入了54例患者，其中70%的患者过去接受过二线治疗，包括19例G12C突变、9例G12D突变和9例G12A突变。结果显示，联合治疗的ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。在各突变亚组分析中，KRAS G12C突变患者的疗效相对差于非KRAS G12C突变患者(ORR:26% vs . 37%；PFS:3.3个月vs.4.1个月；Os: 8.8对16.3个月)，但没有统计学差异，这与我们过去看到的数据报告是一致的。最常见的不良反应为乏力(78%)、腹泻(68%)、恶心(57%)和呕吐(28%)。一名患者死于与治疗相关的呼吸衰竭。

联合治疗较单药治疗可提高疗效：此前有报道曲美替尼单药治疗KRAS突变型非小细胞肺癌的ORR为12%，本研究中曲美替尼联合多西他赛的ORR可达33%。在曲美替尼联合方案的探索性研究中，不同联合方案的疗效可能不同。曲美他嗪联合多西他赛与培美曲塞治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌期临床试验结果显示，多西他赛联合曲美他嗪的疗效高于培美曲塞联合曲美替尼的疗效(28% vs 17%)。然而，这项研究是一项II期临床试验，我们期待进一步的III期临床研究来验证这种治疗模式的有效性。

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