生命科学学院课程论文|贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体

生命科学学院课程论文（作业）封面（2015-2016学年第二学期）课程名称：课程编号：学生姓名：学生编号：班级：教师：基因工程制药李超制药1301吴云洲投稿日期：年月日 审查日期：年、月、日、贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用 李超（东北农业大学生命科学学院） 摘要：贝伐单抗是重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体。可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性和抗血管生成来抑制肿瘤的生长。目前已广泛应用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗，尤其是通过木芝联合化疗，可显着提高治疗有效率，延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍了贝伐单抗的制备工艺、肿瘤治疗机制以及该类药物的未来发展。关键词：贝伐单抗；准备过程；血管内皮生长因子；抗肿瘤 1? 引言 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是抗体药物研发的主要目标之一。目前临床上使用的大部分肿瘤治疗药物都存在“我们不是敌人”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体的正常细胞。“生物导弹”为解决这一问题提供了理想的思路。

单克隆抗体因其良好的均一性和高特异性而被广泛应用于癌症治疗领域。结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男性和女性常见恶性肿瘤中分别居第5位和第6位。结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的5. 6%。近年来，随着单克隆抗体的发展，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在抗肿瘤领域的有效应用，显着降低了结直肠癌患者的死亡率。贝伐单抗是罗氏治疗转移性结直肠癌的重磅药物，是一种人源化抗VEGF单克隆抗体。贝伐单抗于 2004 年以商品名“

贝伐单抗的未来还是很有希望的。2？设计原理2.1 血管生成及贝伐珠单抗的抗肿瘤机制 肿瘤依靠周围组织的血管获得血供持续生长和扩散。研究发现，血管的形成对直径超过 100?船只。通透性增加等特征，进而导致恶性肿瘤在使用细胞毒性化疗药物时的有效性降低，并增加转移风险[2]。血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统的参与，循环内皮细胞和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-I和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-I和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-I和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-I和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-I和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成 [3]（另见：?, 1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成 [3]（另见：?, 1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良有关(4)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。并可在恶性腹水和血清中检出。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。并可在恶性腹水和血清中检出。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?, 1996)。

更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性。在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中度表达，在正常组织中几乎不表达。此外，VEGF介导的新生血管在基底膜上有间隙，这使得肿瘤细胞容易扩散。因此，VEGF被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中起重要作用，靶向治疗血管生成在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。贝伐单抗作为重组人源单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是阻止VEGF与其天然受体结合，通过与VEGF结合抑制血管内皮细胞。增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，根据Jain的提议，与传统假设相反（Jain，2001），抑制VEGF将重新启动促血管生成和抗血管生成的平衡，导致异常肿瘤组织结构、功能及其微环境的扭曲。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并降低肿瘤转移的机会[3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。与传统假设相反(Jain, 2001)，抑制VEGF将重新启动促血管生成和抗血管生成的平衡，导致异常肿瘤组织结构、功能及其微环境的扭曲。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并降低肿瘤转移的机会[3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。与传统假设相反(Jain, 2001)，抑制VEGF将重新启动促血管生成和抗血管生成的平衡，导致异常肿瘤组织结构、功能及其微环境的扭曲。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并降低肿瘤转移的机会[3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。抑制VEGF会重新启动促血管生成和抗血管生成的平衡，导致异常肿瘤组织结构、功能及其微环境的扭曲。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并降低肿瘤转移的机会[3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。抑制VEGF会重新启动促血管生成和抗血管生成的平衡，导致异常肿瘤组织结构、功能及其微环境的扭曲。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并降低肿瘤转移的机会[3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会 [3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会 [3-8]（另见：?m 等，2012）。2.2贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1对于结直肠癌，癌症患者（mCRC）的死亡率显着降低。多项II/III期临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。

[10] 将 813 名晚期结直肠癌患者随机分为两组，分别接受 5-氟尿苷 (5-FU) + 亚叶酸 + 伊立替康联合或不联合贝伐单抗治疗。结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期（OS）显着长于单独化疗组（20.3个月vs15.6个月，HR 2 0.66,P0.001)，两组的无进展生存期(-,PFS)分别为10.6个月和6. ，分别在2个月时，客观缓解率（e，ORR）分别为44.8%和34.8%，差异有统计学意义，说明化疗方案联合贝伐珠单抗更有效 贝伐单抗的开发和使用，在原有化疗的基础上，可显着延长结直肠癌患者的OS和PFS，与伊立替康或奥沙利钳型化疗联合使用可产生显着疗效；一线治疗失败后，仍有机会继续使用。这为mCRC的治疗提供了一种新的跨线治疗模式。当然，在贝伐单抗使用过程中，常见的高血压等不良反应也需要密切观察和必要的干预。2.2.2 用于多形性胶质母细胞瘤。多形性胶质母细胞瘤（GBM）是恶性胶质瘤之一。这是一种高度血管化的肿瘤。VEGF在胶质瘤及其周围组织中表达，随着肿瘤恶性程度的增加而上调，但在正常脑组织中几乎不表达，而VEGF介导的胶质瘤血管生成与胶质瘤的侵袭性、恶性程度和治疗失败密切相关[18-19]。贝伐珠单抗作为 VEGF 抑制剂被认为可以抑制 GBM 的进展。2.2.3 贝伐珠单抗用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤