奈达尼对药代动力学影响的研究(奈达尼对这些生物标志物的影响)

奈达尼是一种有效的细胞内酪氨酸激酶抑制剂。在包括美国和欧洲在内的几个国家和地区，Nidenafil被批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，口服剂量为150 mg，每天两次，在欧洲，批准口服剂量为200 mg，每天两次，用于治疗非小细胞肺癌和腺癌组织学和多西他赛。

在健康志愿者、实体瘤患者和IPF患者中，奈达尼的药代动力学具有可比性。口服尼达尼后迅速吸收，约2-4小时后血药浓度达到最大。给药后7天内达到稳定状态。奈达尼至少表现出双相构型动力学，最终半衰期为10-15h。Nidanib具有高总清除率(几何平均1390ml/min)和高分布体积(几何平均1050L)。所有药代动力学变量显示中度至高度变异性(几何变异系数[gCV]30%)。印楝素100mg在健康志愿者体内的绝对生物利用度约为5%，吸收百分比估计为23%，证明在第一次代谢过程中形成了大量代谢产物。

奈达尼的主要代谢反应是酯酶的水解和裂解，产生游离酸BIBF1202。用UGT酶UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10将BIBF1202修饰成bibf 1202葡萄糖苷。奈达尼的生物转化只有一小部分涉及CYP途径，其中CYP3A4是主要参与酶。在对健康志愿者的吸收、分布、代谢和消除的研究中，主要的cyp依赖性代谢物在血浆中检测不到。在体外，cyp依赖性代谢约占5%，酯裂解约占25%。奈达尼是p-糖蛋白(P-gp)的底物，这可能是影响其生物利用度低的因素之一。酮康唑是P-gp和CYP3A4的体内抑制剂，利福平是P-gp和CYP3A4的体内诱导剂[12]。

为了阐明P-gp对奈达非尼生物利用度的影响，我们研究了酮康唑和利福平对奈达非尼药代动力学的影响。

34名受试者进入酮康唑研究(8名在实验期，26名在主要研究期)。在实验期和主要研究期，使用酮康唑最后一次给药后1小时50mg奈达非尼，故合并数据集进行分析。所有34名受试者至少服用一剂研究药物，并被纳入治疗组。受试者的平均年龄为35.9(10.7)岁，高加索人的平均年龄为33(97.1%)，身体质量指数的平均年龄为25.2(2.4)千克/平方米。在试验期间，一名受试者因单独接受酮康唑治疗时肝酶水平升高而退出试验。

在主要研究期间，两名受试者因胆红素水平升高而退出单独使用酮康唑。因此，药代动力学分析基于31名受试者的数据。在主要研究期间，另外两名受试者在接受第二剂奈达尼之前因胆红素水平升高而退出。这些受试者没有接受尼达尼布考那唑治疗。其余22名受试者完成了主要研究阶段。因此，共有29名患者完成了试验期或主要研究期。

26名受试者进入利福平研究，所有受试者都接受了至少一剂研究药物。受试者平均年龄为37.3(8.7)岁，均为高加索人，平均身体质量指数为25.7(2.3)kg/m2。一名受试者在洗脱期内因流感而停止服用该药物，且未接受奈达溴芬治疗。其余25名受试者完成了研究。

酮康唑的药代动力学研究

酮康唑400mg/d，每日1次(17.4甲酚m)，连用3天，充分接触酮康唑可抑制CYP3A4和P-gp。氯硝柳胺(AUC0-，Cmax，AUC0-tz)与酮康唑合用时，氯硝柳胺的暴露量是单次给药的1.6-1.7倍。Tmax和T门相似，AUC0-和Cmax的GMR 90% cis如表3所示。酮康唑对nidab代谢物暴露的影响与酮康唑对nidab本身的影响相似。

利福平的药代动力学研究

与单独使用尼达尔相比，使用利福平时尼达尔的暴露量(AUC0-，Cmax，AUC0-tz)较低。Tmax和T梯度相似，AUC0-和Cmax的GMR 90% ci如表3所示。与利福平合用会影响奈达尼代谢物的暴露，其方式与奈达尼相似(数据未显示)。利福平600 mg，每天一次，连续7天，可使尿中6-羟基皮质醇与皮质醇的比值增加约5倍(数据未显示)。

安全的

单剂量奈达尼和酮康唑或利福平耐受性良好。无严重不良事件报告。利福平研究的冲洗期出现严重不良事件(流感，导致研究治疗停止)。在这两项研究中，在实验室测量、心电图记录、生命体征或体检中没有临床相关的变化。一盒奈达尼多少钱？哪里可以买到奈达尼？

奈达尼对这些生物标志物的影响

特发性肺纤维化的一个标志是细胞外基质在肺中过度积聚。细胞外基质的降解产生称为新表位的自由循环蛋白质片段。Inmark试验的目的是研究作为特发性肺纤维化患者疾病进展预测因子的新表位的变化，以及Nidanib对这些生物标志物的影响。在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，过去三年中诊断为特发性肺纤维化的患者和用力肺活量(fvc)为80%或更高的患者有资格参加试验。

奈达尼如何影响这些生物标志物？患者从医院、私人诊所、临床研究单位和学术医疗中心招募。患者被随机分配(1，333，602)，使用伪随机数发生器，以双盲方式每天服用两次150毫克的尼达替尼或安慰剂，持续12周，然后打开尼达替尼标签，持续40周。主要终点是在预期治疗人群中，从基线到第12周，由基质金属蛋白酶1和8(crp)降解的C反应蛋白(CRP)的变化率。发现在2016年6月27日至2017年5月15日期间，347名患者被随机分配到nidab组(n=116)或安慰剂组(n=231)。安慰剂组的一名患者由于随机错误没有接受治疗。

在基线水平，平均fvc是97.5%的预测值(标准差135)。在双盲实验中，116名患者接受了奈达尼治疗，230名患者接受了安慰剂治疗。第12周，基线组crpm的变化率为-25，710-3 ng/ml/月，安慰剂组为-19，010-3 ng/ml/月(组间差异为-06，610-3 ng/ml [95% CI-62，110-3至48，810-3]，p 12周内fvc的调整变化率为33，360，nedaphnib组和-的调整变化率为5.9ml

奈达尼如何影响这些生物标志物？在安慰剂治疗12周后接受开放标签奈达尼治疗的患者中，12周内crpm浓度升高与疾病进展相关(fvc绝对值下降10%或52周内死亡)。在双盲试验中，8名服用奈达尼的患者(7%)和18名服用安慰剂的患者(8%)报告了严重的不良事件。

三级腹泻报告称，奈达尼组有2名(2%)患者，安慰剂组有2名(1%)患者。没有患者出现4级腹泻。对于肺功能得以维持的特发性肺纤维化患者，12周内使用尼达尼和安慰剂治疗不影响crpm的变化率，但与fvc的下降率有关。这些结果表明，crpm的变化不是特发性肺纤维化患者对奈达尼反应的标志。一盒奈达尼多少钱？一盒能放30天吗？一个疗程通常吃几盒？