黑色素瘤的主要治疗模式是什么(黑色素瘤对维穆拉非尼耐药的原因)

黑色素瘤是我国罕见的恶性肿瘤，但其死亡率高，发病率逐年上升。中国的黑色素瘤与欧美的高加索人有很大的不同，在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗和预后方面都有很大的差异。在亚洲人和其他有色人种中，四肢黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、指尖、甲下等四肢，直肠、肛门、外阴、眼、口、鼻咽等粘膜黑色素瘤约占20% ~ 30%。

黑色素瘤的治疗主要采用多学科合作的模式。目前主要的治疗方法有手术、放疗和药物治疗(化疗、靶向和免疫)。在黑色素瘤的诊疗标准(2018版)中，我们特别指出了淋巴结清扫的目标数量，并针对特殊的转移部位：脑转移、肝转移、骨转移和迁移转移给出了具体的治疗建议。

由于国内大部分患者起源于肢端肥大症，基于临床研究结果，我们仍推荐大剂量干扰素治疗用于肢端肥大症患者的术后辅助治疗。在晚期患者的药物治疗方面，我国批准上市的药物基本可以达到国际水平，为我国患者的治疗提供了保障。虽然部分药物仍有差距，但国内大量临床研究正日益缩短追赶距离。在四肢/粘膜恶性黑色素瘤、肝转移等的诊断和治疗中。国内的治疗水平和临床研究都更加领先于欧美国家。

黑色素瘤对维穆拉非尼耐药的原因

BRAF的高突变率和大量临床实验表明，BRAF是一个关键的癌基因，它驱动肿瘤的表型，使BRAF成为一个潜在的治疗靶点。针对BRAF突变的多种BRAF抑制剂(BRAFi)已被开发为抗肿瘤药物，如Vemurafenib和Dabrafenib，主要用于治疗具有braf突变的黑色素瘤。然而，肿瘤的耐药性一直是一个不容忽视的问题。已经发现，长期用BRAFi治疗的黑色素瘤细胞可以通过在RAF的三种亚型(ARAF、BRAF、CRAF)之间切换来激活MAPK通路或产生耐药性，也可以通过激活PI3K/AKT信号传导等通路产生耐药性。

芳香烃受体(AHR)是一种配体依赖性激活的转录因子，通常无活性，在细胞质中与热休克蛋白90和乙肝病毒X蛋白结合蛋白(XAP)形成复合物。在AhR配体(本文使用的TCDD和FICZ)的刺激下，复合物解离，游离的AhR从细胞质转运到细胞核，与AhR核转运蛋白(ARNT)结合形成异二聚体，再与下游靶基因结合，调控细胞色素P450家族蛋白的表达，调节炎症与抗炎、肿瘤与抗肿瘤的平衡。

研究人员发现，AhR的持续激活促进了黑色素瘤细胞对BRAFi的抵抗力。结果发现，BRAFi verotinib (Vem)与AhR、TCDD和FICZ的常见配体一样，可以直接与AhR结合并诱导其成核。然而，邻位连接技术显示BRAFi不能激活下游AhR/ARNT途径，即不能诱导AhR和ARNT的结合。然后，作者使用p3XRE-荧光素酶构建体来评估与AhR/ARNT结合位点相关的AhR的转录活性(XRE)。这也表明VEM不能激活AhR/ARNT/XRE的信号。下游产物细胞色素酶mRNA水平和酶活性的测定表明，Vem不能诱导细胞色素酶表达。