顾虹教授

医学博士，首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏中心主任医师、教授，首都医科大学博士研究生导师。兼任日本东京女子医科大学小儿心脏科副教授、特聘讲师，美国纽约州立大学药理系副教授。

一直从事先天性心脏病、肺动脉高压、心肌病、川崎病以及成人先心病的临床诊疗工作，其中以先天性心脏病和肺动脉高压的诊治为工作重心。曾在日本和美国学习工作15年，回国后致力于开展和推动我国肺动脉高压规范化诊治，在儿童肺动脉高压的规范临床诊疗和推广做了大量的工作。

作为课题负责人，承担多项国内和国际研究；参加多项国际多中心临床药物研究，其中牵头儿童肺动脉高压靶向药物国际多中心临床研究。曾2次获得日本小儿循环器学会 Young Investigator’s Awards、中日韩三国小儿心脏病学会 Best Paper Award、全国归侨侨眷先进个人、2013北京榜样等荣誉。

李强强，顾虹（首都医科大学附属北京安贞医院　小儿心脏中心，北京　100029）

通信作者：顾虹　E-mail：koko_gu@hotmail.com

肺动脉高压是一类由多种原因导致的、进行性加重的心肺血管疾病。在我国，先天性心脏病是引起肺动脉高压最常见的病因，其次是特发性肺动脉高压[1]。根据国际注册研究数据，肺动脉高压的患病率为每百万人15～60例[2]。我国缺乏流行病学统计数据，但考虑到我国先天性心脏病相关肺动脉高压比例较高，保守估计，我国至少有数十万人患有肺动脉高压，其中儿童患者占1/5～1/4。与成人患者相比，儿童患者处于发育过程中，更易受遗传缺陷、环境因素的影响，肺动脉高压发病年龄越小，病情往往越重。由于肺动脉高压没有特异性症状，一些常见的早期表现如活动后气促、胸闷，儿童往往难以正确表述或容易被家属所忽视，所以儿童肺动脉高压诊断时间更长，来医院就诊的重症患者比例更高，预后也比成人更差。

在20世纪，肺动脉高压是一种恶性程度非常高的疾病，除了常规的强心、利尿、吸氧治疗，医生对进行性增高的肺动脉压力束手无策，患有肺动脉高压就意味着生命进入倒计时。经调查，如果不经治疗，我国肺动脉高压患者的5年生存率仅为20.8%[3]。特发性肺动脉高压患者生存时长更短，中位生存期仅有2.8年。所以，肺动脉高压常常被人们称为“心血管疾病中的癌症”。

1 儿童肺动脉高压治疗现状

近20年来，随着肺动脉高压发病机制和介导环节被逐步认识，肺动脉高压的治疗逐渐变成可能。2005年起，随着伊洛前列素和波生坦片相继进入我国市场，我们也开启了肺动脉高压靶向治疗的新时代。在过去的15年间，肺动脉高压治疗药物层出不穷，我国患者目前可用的靶向治疗药物除了早期进入市场的吸入用伊洛前列素溶液和波生坦片，内皮素受体拮抗剂安立生坦片、马昔腾坦片，前列环素受体激动剂司来帕格片和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱片也陆续上市，其他还有静脉用曲前列尼尔注射液、磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非和他达拉非片、前列环素类似物贝前列素钠片。有了如此多的选择，医生可以最大限度提高肺动脉高压患者的治疗效果。2014年发表的数据显示，我国单中心肺动脉高压患者的5年生存率升至53.7%，正在逐步接近西方发达国家水平[4]。

然而，儿童患者的数据却不尽如人意。数据显示，我国特发性肺动脉高压儿童的5年生存率仅为37.8%，不仅低于成人，也远远落后于西方发达国家水平。除了儿童患者诊断时疾病更重、病情进展更快外，缺乏合适的肺动脉高压治疗药物是儿童患者生存率低的首要原因[5]。

儿童患者是成人肺动脉高压药物研究工作的受益者，但也是容易被忽略的对象。由于儿童生长发育和对不同药物的代谢特点，肺动脉高压靶向治疗药物很难由成人用药经验直接推广至儿童，特别是关于儿童患者有效剂量和药物代谢动力学的研究很少开展。相对于成人，儿童用药需求量小，很少有研发机构能投入巨大精力开发儿童剂型，儿童患者开展临床试验也面临诸多困难，而适应证外用药是儿童用药的普遍现象。另外，儿童患者服药剂量小，适用于成人的剂型需要多次切割等分，往往难以做到剂量精准，用水溶解则难以保证药物性状不发生变化。因此，儿童患者可能面临不确定的药物效果和安全性问题。由于缺乏足够证据支持临床实践，医疗机构和医生也面临潜在的医疗纠纷风险。

虽然面临困难，儿童肺动脉高压的治疗仍在艰难开展。根据临床经验和一些小规模的临床研究，儿童肺动脉高压专家推出了一些用药指导意见和治疗方面的共识，为儿童安全用药提供依据和借鉴。而随着临床证据越来越充分，适用于儿童患者的治疗方案和指南逐步替代了传统的经验治疗，为更大范围的常规用药奠定了基础。

2 破局儿童肺动脉高压

生命孱弱，需要呵护；少年人微体轻，却不能视之不见。随着更多人关注儿童患者，关注儿童肺动脉高压人群，以往无药可用的情况正在慢慢发生改变。

更多的儿童证据来自波生坦，BREATHE-3研究针对12岁以下肺动脉高压儿童患者初步探索了应用波生坦的剂量和效果，证实其可降低儿童肺动脉高压患者平均肺动脉压力和肺血管阻力指数等血流动力学参数[6]。设计更为严谨的FUTURE-1到FUTURE-3研究分别从不同单次给药剂量、不同给药间隔时间探讨了波生坦治疗儿童肺动脉高压的合适剂量。这些研究为波生坦治疗儿童肺动脉高压带来更多依据，也树立了儿童肺动脉高压药物研究的典范[7]。基于已有的研究证据，2019年9月国家药品监督管理局批准32 mg波生坦分散片为2岁以上儿童肺动脉高压用药，中国的肺动脉高压儿童患者终于有了属于自己的靶向治疗药物。

然而，这并不足以满足实际临床需要。由于儿童患者病情重，常需联合用药治疗，而波生坦联合西地那非是目前临床应用最普遍、证据最多的联合治疗方案。西地那非不仅是儿童肺动脉高压治疗的一线用药，也是循证医学证据最多的磷酸二酯酶-5抑制剂。很多医学中心一直都在应用西地那非治疗儿童肺动脉高压，2011年欧洲药品监督管理局批准西地那非应用于1～17岁的儿童肺动脉高压患者。但在国内西地那非属适应证外用药，国内该药说明书的适应证仅包括男性勃起功能障碍，并没有肺动脉高压患者的应用说明，也缺乏专门针对肺动脉高压儿童患者的合适剂型。其他常用的肺动脉高压治疗药物如吸入制剂一氧化氮尚未在我国开始临床应用，我国仅有的静脉用药曲前列尼尔注射液，虽然在儿童患者中应用普遍，但依然无儿童患者的适应证。

令人欣喜的是，我们正在开展马昔腾坦片和司来帕格片在儿童患者中的药物代谢动力学、安全性和疗效的国际多中心临床研究，这将为未来儿童肺动脉高压的治疗带来更多希望。我们期待更多对儿童友好的药物能进入临床，也期待更多针对儿童的药物研究为临床应用带来更多依据，为肺动脉高压儿童患者带来实实在在的远期生存率改善。

3 儿童肺动脉高压治疗展望

作为治疗肺动脉高压的一线用药，波生坦是最早进入我国的内皮素受体拮抗剂。记得波生坦刚刚进入我国的时候，高昂的费用使绝大多数患者望而却步。那个时候，患者每个月的波生坦治疗费用甚至需要整个家庭的收入来承担，很多人在治疗数月后不得不停止治疗，或选择更为便宜的磷酸二酯酶-5抑制剂，而即便是最便宜的磷酸二酯酶-5抑制剂，每月治疗费用也要数千元。儿童患者的境遇则更加不如人意，虽然已经有明确研究证据表明儿童患者明显受益，但限于经济实力，大部分儿童患者在诊断后放弃治疗或仅接受短期治疗后即停止用药。

党的十八大以来，我国卫生与健康事业取得了巨大成就。随着国家下大力气解决群众看病就医难题，肺动脉高压患者迎来了治疗的春天。2020年，肺动脉高压靶向治疗药物波生坦片、马昔腾坦片、司来帕格片和利奥西呱片被正式纳入医保。同时，32 mg剂型波生坦分散片也被纳入儿童医保目录。在破除无药可用的困局后，我们开启了用得起药的新时代，相信未来会有更多的药物取得儿童适应证并进入医保，让更多儿童患者受益。

疾病无情，但关怀无价，国家为重病患者买单，不仅为患者带来生的希望，也带来了继续生活的勇气和决心。相信在不远的将来，我国的肺动脉高压儿童患者生存率将得到更大的提高，而新的药品集中带量采购，切实降低药品价格，将为孩子们带来更大的益处，为家庭带来更多希望，使人民群众有更多“获得感”。

参考文献

[1] 程显声，郭英华，何建国，等．1996―2005年阜外心血管病医院肺动脉高压住院构成比变化[J]．中华心血管病杂志，2007，35（3）：251-254．

[2] PEACOCK A J, MURPHY N F, MCMURRAY J J, et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2007, 30(1):104-109.

[3] JING Z C, XU X Q, HAN Z Y, et al. Registry and survival study in chinese patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension[J]. Chest, 2007, 132(2):373-379.

[4] 徐希奇，孙明利，蒋鑫，等．不同治疗时代特发性和家族性肺动脉高压临床特征和生存率的比较[J]．中华心血管病杂志，2014，42（6）：465-468．

[5] 刘倩，张陈，李强强，等．特发性肺动脉高压患儿预后及其危险因素分析[J]．中华儿科杂志，2018，56（1）：23-28．

[6] BARST R J, IVY D, DINGEMANSE J, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Clin Pharmacol Ther, 2003, 73(4):372-382.

[7] BEGHETTI M, HAWORTH S G, BONNET D, et al. Pharm-ac-okinetic and clinical profile of a novel formulation of bose-ntan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study[J]. Br J Clin Pharmacol, 2009, 68(6):948-955.