医学专业奥希替尼的耐药问题及解决办法（一）

*仅供医疗专业人士阅读和参考

结合过去一年的研究和患者的实际情况，盘点奥希替尼的耐药性。有一些方法来自草根。

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如果出现耐药趋势，如何延缓复发？

靶向耐药不是一天就能搞定的，所以我们要抓住初期有征兆的时间段，做点什么，延缓全面复发。患者常有咳嗽、胸痛等新症状，或症状加重，或定期复查时肿瘤指数癌胚抗原（CEA）持续升高，复查图像可能无变化或略有增加等，可称为“慢阻”阶段。

对于这个有阻力趋势但没有真正确定阻力的时刻，我们可以采取一定的措施来延迟阻力，并给出几个选择：

1.奥赛替尼增加，最多

临床上使用的药物都有一定的量效正相关关系，即剂量越大，效果越好，当然副作用也会增加，而我们使用的日剂量是效果和效果之间最好的。毒性。平衡点。但这也意味着增加用量可以在一定程度上提高药效。这与一些小样本研究形成对比，后者比 80mg 更有效（87% 对 67%）[1]。

对于最难治疗的脑膜转移瘤，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐使用奥希替尼，因此身体建议的剂量是可以耐受的。这种缓解方法在很多基层患者身上经常使用，而且有拖延的趋势。但延迟时间因人而异。

2.奥西替尼加化疗

耐药的本质是体内对奥希替尼敏感的细胞减少，其他类型的细胞成为主要原因。当无法检测到什么类型的细胞时，杀死所有细胞的化疗可以帮助您稳定病情。对此，国内肺癌专家、上海交通大学胸科医院韩宝辉教授[2]进行了一项随机对照研究，将99例患者随机分为两组：一组处于EGFR缓慢耐药阶段——靶向药物，在靶向的基础上，增加了化疗和靶向联合模式；二是在缓慢耐药阶段继续使用单药靶向，在进展明确后改变靶向序贯化疗模式。结果表明，联合模型的无进展生存期（PFS）优于序贯模型（7.7 vs 5.7 个月）；即使在总生存期（OS）方面，联合组也有显着延长（20 vs 14.7个月），死亡风险降低了48%。

甚至有很多患者会在靶向治疗有效的情况下间歇性地接受化疗。抑制“不安分”的异质细胞。对此没有研究支持，仅供个人参考。

3.在奥希替尼的基础上加用贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼等抗血管药物（出血患者慎用）

抗血管药物可以调整肿瘤病灶内紊乱的血管，使药物更好地进入肿瘤深部，从而增强疗效。国内学者在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上进行的一项小型临床研究表明，奥希替尼耐药后，加阿帕替尼后，PFS比直接替代化疗长，可达2倍以上（10.@ >5 对 4.5 个月）。

当然，在耐药期，有经济实力的患者可以开始第二轮基因检测。

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如果有明显的耐药性怎么办？

上述手术会延迟患者一定的无复发时间，但难以长期维持，因此最终会进入耐药阶段，即CT明确提示病灶明显扩大或新发病变出现。在这个阶段，我们需要处理什么？

首先，请快速进行基因检测（验血更快，组织检测更准确）。需要提醒的一件事是，基因检测结果需要 1-2 周才能出来。在此期间，不要闲着。大多数临床医生会推荐化疗。如果不排斥化疗，体质好的人，真的应该接受化疗。. 当然，靶向治疗组中的一些患者对化疗非常耐药。对于这类患者，现阶段可采用靶向+模型进行治疗，如上述模型。一句话，别等了。

1.主要病灶尚有效，但有寡转移，新转移可继续靶向+放疗

所谓“”，是指数量较少，1-2个新的转移灶，如转移到脑、骨、肾上腺等；但还有一个很重要的前提，就是主要病灶还是有效的，比如肺部病灶没有增大、稳定甚至缩小，而是出现了新的转移。在这种情况下，可以采取新病灶局部治疗的思路，在继续靶向治疗的前提下，对寡转移灶进行局部放疗。这是指南中的共识。

2.基因检测显示患者有二次突变

在奥希替尼耐药患者的基因检测中，继发突变是常见的耐药突变，占15%-20%。有顺势突变和转化突变，其中大部分是顺势突变。对于/反式突变患者，可采用奥希替尼+吉非替尼，即三代+一代治疗方案。但对于顺势疗法突变的主要耐药人群，则需要西妥昔单抗+布加替尼。下图是顺势疗法导致抵抗力患者的治疗案例。

患者为62岁女性，接受化疗-第一代EGFR靶向治疗-奥希替尼治疗-奥希替尼耐药-发现/顺势疗法突变-使用（90mg/天）+ （/月），经过一次治疗一个月，患者呼吸困难明显改善，病灶缩小。

当然，除了其他类似的对继发突变不敏感的第三代靶向药物，比如，等等，也可以根据敏感谱进行1-3代组合解析。

3.基因检测发现MET扩增

MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，占10%-15%，也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。如果检测到MET扩增，可以采用奥希替尼+MET抑制剂的方法进行治疗（可以使用克唑替尼，或者可以找到卡博替尼的仿制药；赛沃替尼将在中国上市，届时可以首选赛沃替尼）。

以下患者在奥希替尼耐药后进行MET扩增检测，使用奥希替尼+克唑替尼，再次出现耐药后使用卡博替尼+奥希替尼。

4.基因检测到其他旁路基因激活

在奥希替尼耐药的患者中，也可以检测到其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例较小，但目前已有实际案例发生。一旦检测到，EGFR靶向药物+旁路基因抑制剂的组合即可用于治疗。

5. 阻力也可能是由于小细胞转化

在我们长期用药的推动下，肺癌也可能发生病理性转化，如由肺腺癌或肺鳞癌转化为小细胞肺癌，或部分转化。如何找到它？终点的参考方法有三种：①肿瘤标志物中神经元特异性烯醇化酶（NSE）指数异常升高；②基因检测发现RB1和TP53突变；③其他病灶对治疗有效，唯一病灶（可以是新病灶）出现异常增大，生物学行为与其他病灶不同。在这三种情况下，要高度怀疑小细胞肺癌的转化。当然，最终的确认还需要病理活检。一旦确定有转化，

6. 如果没有发现继发耐药突变基因，化疗是首选治疗方案，单独免疫不是一个好的选择

虽然目前我们正在全力研发靶向免疫，但对于奥希替尼耐药的患者，在没有继发耐药基因的情况下，坦率地说，严重的是，化疗是目前为止的首选和最有效的治疗方法。. 腺癌患者可选用培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，鳞癌患者可选用吉西他滨/紫杉醇+铂类。当然，化疗联合PD-1单抗也是可以的，有效率可达50%。

有人问，是否可以使用PD-1/PD-L1单克隆抗体免疫疗法？如果没有PD-L1高表达、高肿瘤突变负荷（TMB）等强有力的理由支持，不推荐单独进行免疫治疗，因为存在无效和超进展的可能。

7. PD-1/PD-L1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼

由于单独的免疫疗法有风险，因此可以使用联合免疫方案。免疫+抗血管的组合对多种癌症有效，甚至在肺癌一线，在小样本的初步结果中也取得了不错的效果。因此，它也用于挑战奥希替尼耐药性。有很多成功案例和临床研究数据。但是，我也看到过使用这个程序效果不佳，而且还在快速进展的患者，并不是万能的。

2020年6月，中国学者发表了PD-1单克隆抗体联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界临床研究结果。总有效率31.9%，疾病控制率（DCR）89.9%。其中包括16例EGFR突变阳性患者。这16例患者靶向耐药后，使用PD-1单抗联合抗血管化的有效率为18.8%。

8. 改用其他治疗，以后还是可以改回使用奥希替尼的

在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转用化疗。研究发现，化疗可使患者再次对靶向药物敏感。一项研究回顾性分析了17例/21例突变患者，既往治疗线中位数为5条，奥希替尼（15例疗效可评估）的客观缓解率（ORR）为33%，DCR为73%。另外两名患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者头痛和恶心明显缓解。

9. 双抗体药物 JNJ-6372 + 第三代 EFGR-TKI 药物

这个方案写得比较晚，不是因为效率不高，而是目前国内没有市场，而是有临床试验可以参与，患者可以积极寻求参与。这是一个非常新颖的想法。JNJ-6372 是一种双重抗 EGFR 和 MET 药物。每个人都不熟悉它。简单理解为奥希替尼的兄弟。因此，这种药物组合基本上是MET通路抑制剂+西妥昔单抗类药物+奥希替尼，三种靶向力的组合。结果真的很不错。

在 2020 年 ESMO 会议上报道的研究中，使用了奥希替尼耐药患者的联合治疗。45例患者总有效率可达36%，DCR可达60%。在达到疾病缓解的16名患者中，14名患者仍在临床治疗中。

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未来可能的希望

1.EGFR突变，开始使用一代+三代

这是2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议发布的新思维测试，主要基于“耐药三代后的二次突变对一代敏感，一代耐药后的突变为敏感到三代。” 换句话说，肿瘤细胞在我们的药物之间跳跃，第一代和第三代是相互替代的。那么如果从一开始就直接使用一代+三代，如果挡住了它的跳跃方式，会不会延长有效时间呢？

有学者沿此思路设计了临床试验，但在ASCO会议报道时，数据还没有完全成熟。从影像学评估的缓解情况来看，88.9%的病灶缩小达到客观缓解；所有病例（100%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，病情稳定3例。PFS 和总生存期 (OS) 数据在报告时尚未成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。

同时检测循环肿瘤DNA发现，联合治疗2周后，88%（15例）患者血清中检测不到EGFR+，清除率接近100%。随访至第 8 周，未检测到 EGFR+。这表明几乎所有的EGFR-TKIs联合治疗都具有持久且完全的血浆EGFR清除率。

因此，我们期待本研究后续成熟的数据报告，可能会开创一种新型的治疗思路！

2. HER3单克隆抗体U3-1402

EFGR的别名也称为HER1，HER3是HER1-4家族的一员。近两年，逐渐发现它具有药用价值。U3-1402 是一种靶向 HER3 的抗体偶联药物 (ADC)。在一项对 57 例 EGFR 突变肺癌患者的研究中，之前均接受过 EGFR-TKI 治疗，86% 接受过奥希替尼治疗，90% 接受含铂化疗，40% 接受免疫治疗，中位治疗线数为 4，27病例（27%）有脑转移。所有患者每三周接受一次 U3-1402 5.6mg/kg。总有效率25%，DCR 70%，中位缓解持续时间6.9个月。在EGFR突变、EGFR突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和突变的患者中观察到部分肿瘤缓解。所以，

3. 两种有前景的第四代EGFR靶向药物

在过去2020年世界知名会议报道的药物中，有3种药物可称为第四代EGFR-TKIs，潜力巨大，值得期待。不过，目前仍处于早期试验阶段，完成该药物还需要时间。

（1）BLU-945 是第四代 EGFR-TKI 药物，专门针对奥希替尼耐药和其他 T90M 耐药突变的原因/共突变。研究结果表明，从使用奥希替尼在小鼠模型在 Ni 耐药的非小细胞肺癌患者的 EGFR del// 突变肿瘤细胞系中，每天两次口服 BLU-945/kg 时，肿瘤明显缩小。

（2）：2020年美国癌症研究协会（AACR）报道了一种用于共突变的第四代靶向药物，最近公布了其分子式。如上所述，继发性EGFR突变是主要的耐药机制约占21%，是ATP竞争的非共价抑制剂，与EGFR的αC-in构象结合，体外肿瘤细胞系和小鼠实验均表明对EGFR 719S具有抗性。 、Del 19/、/、Del 19//和//突变均具有显着的抗肿瘤作用。

期待新药新思维的不断加速。

参考资料：

[1] 作为 EGFR-非-细胞肺的-线。J临床。2018 年 3 月 20 日；36(9):841-849. doi: 10.@>1200/JCO.2017.74.7576.

[2] (TKI) With or for With Lung and --TKI: A .Clin Lung。2020年7月6日：-7304(20)-X.doi: 10.@>1016/j.cllc .2020.@>06.005.

本文第一篇：交界处肿瘤